Comment la nicotinamide et le thé vert « déclenchent » l'auto-nettoyage dans la maladie d'Alzheimer

Des scientifiques de l'Institut GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer et leurs collègues) ont découvert qu'une carence en guanosine triphosphate (GTP) dans les neurones vieillissants interfère avec l'élimination des plaques β-amyloïdes toxiques. Une association de nicotinamide et de polyphénol EGCG, issu du thé vert, restaure les réserves de GTP, réinitialise l'endocytose et l'autophagie, et protège les cellules de la mort. L'étude est publiée dans la revue GeroScience.

Pourquoi est-ce important?

Dans la maladie d'Alzheimer (MA), des agrégats de β-amyloïde (Aβ) s'accumulent dans le cerveau, perturbant les synapses et entraînant la mort neuronale. Jusqu'à présent, la plupart des efforts thérapeutiques visaient à détruire directement l'Aβ ou à protéger les neurones de ses effets toxiques. De nouveaux travaux ouvrent une voie alternative: ajuster l'équilibre énergétique des neurones pour restaurer leur capacité à s'auto-nettoyer.

Le déficit en GTP inhibe la clairance

• Rôle du GTP: En plus de l'ATP, le GTP est nécessaire au fonctionnement des GTPases actives sur le GTP (par exemple Rab7, Arl8b) qui régulent le transport intracellulaire et la phago-/endocytose.
• Modifications liées à l'âge: avec le vieillissement et dans le modèle de souris transgénique 3×Tg-AD, les réserves de GTP libre dans les neurones hippocampiques diminuent, perturbant la fonction de Rab7 et Arl8b et bloquant le flux autophagique.

Recherche en laboratoire

1. Capteur GEVAL: Grâce au capteur GEVAL, génétiquement programmé, les chercheurs ont mesuré en temps réel les taux de GTP/GDP dans les neurones vivants. Dans les cellules âgées, le rapport GTP/GDP était de 40 à 50 % inférieur à celui des cellules jeunes.

2. Modulation de la phagocytose et de l'endocytose:

   • La rapamycine (un stimulateur de l'autophagie) a réduit de manière inattendue le GTP, exacerbant la crise énergétique et accélérant la mort cellulaire.

   • La bafilomycine (un inhibiteur de la fusion lysosomale) a augmenté le GTP mais a bloqué la clairance, ce qui a également endommagé les neurones.

3. Retrouver sa jeunesse grâce aux molécules:

• L'incubation de neurones âgés pendant 16 h avec 2 mM de nicotinamide (précurseur du NAD⁺) et 2 µM d'EGCG du thé vert a rétabli les niveaux de GTP à ceux des cellules jeunes.
• Cela a entraîné l'activation de l'endocytose médiée par Rab7 et de l'autophagie dépendante d'Arl8b, ce qui a entraîné:
  • Élimination significative des agrégats intracellulaires d'Aβ,
  • Améliorer la survie neuronale de 30 à 40 %,
  • Réduction des marqueurs du stress oxydatif (nitration des protéines).

Citations des auteurs

« Nous avons démontré que le déficit en GTP lié à l'âge dans les neurones n'est pas une conséquence irréversible du vieillissement, mais une cible traitable. Sa restauration « relance » littéralement la phagocytose et l'endocytose, permettant aux cellules d'éliminer elles-mêmes les toxines », commente le Dr Ricardo Santana, responsable de l'étude.

« L'EGCG et la nicotinamide sont déjà utilisés en clinique, et il est désormais clair comment leur combinaison peut influencer directement la protéostasie neuronale et potentiellement ralentir, voire inverser, la progression de la MA », ajoute le co-auteur, le professeur James McWhirt.

Les auteurs soulignent particulièrement trois points clés:

1. Le déficit en GTP comme cible réversible
   « Les premiers stades de la maladie d'Alzheimer semblent se caractériser par un déficit fonctionnel de l'énergie GTP plutôt que par une mort neuronale complète », note le Dr Ricardo Santana. « En restaurant le GTP, nous réinitialisons les mécanismes d'auto-nettoyage cellulaire et donnons aux neurones une chance de survivre. »

2. La synergie de la nicotinamide et de l'EGCG
   « La nicotinamide participe à la régénération du NAD⁺ et favorise indirectement la biosynthèse du GTP, tandis que l'EGCG active les voies antioxydantes via Nrf2 », explique le professeur James McWhirt. « Leur association a eu un effet étonnamment puissant sur la restauration de l'autophagie et de l'endocytose. »

3. Voie rapide vers la clinique:
   « Les deux composants sont déjà utilisés en clinique et présentent un profil de sécurité favorable », ajoute le Dr Grant Brewer. « Cela ouvre la possibilité de réaliser des tests chez des patients présentant des symptômes précoces afin de confirmer nos résultats préliminaires et de passer rapidement au traitement. »

Perspectives d'application clinique

• Ingrédients disponibles: La nicotinamide et l’EGCG sont répertoriés comme additifs alimentaires sûrs, facilitant la transition vers les essais cliniques.
• Programme d’essai: les scientifiques prévoient des études pilotes chez des patients aux premiers stades de la MA pour évaluer la posologie, la durée du traitement et la tolérance.
• Nouvelles cibles thérapeutiques: la restauration de l’énergie GTP neuronale peut compléter les approches existantes ciblant la pathologie Aβ et tau, créant ainsi des stratégies de traitement complètes.

Conclusion: Cette étude identifie le déficit énergétique en GTP comme une cause réversible clé de l’accumulation de protéines toxiques et propose une « clé » moléculaire – une combinaison de nicotinamide et d’EGCG – pour restaurer l’autonettoyage neuronal et protéger contre la neurodégénérescence.