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Les protéines mal repliées liées à la maladie d'Alzheimer et à la démence se révèlent plus nombreuses qu'on ne le pensait auparavant
Dernière revue: 15.07.2025
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Pendant des décennies, la recherche sur la maladie d'Alzheimer s'est concentrée sur la lutte entre l'amyloïde A-bêta et la protéine tau, deux protéines capables de détruire les neurones et d'interférer avec le fonctionnement du cerveau. Mais de nouvelles recherches suggèrent que ces plaques collantes dans le cerveau pourraient ne pas agir seules.
Des chercheurs de l’Université Johns Hopkins ont identifié plus de 200 types de protéines mal repliées chez les rats qui pourraient être liées au déclin cognitif lié à l’âge.
Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements chez l'homme qui pourraient soulager les souffrances des millions de personnes de plus de 65 ans qui souffrent de la maladie d'Alzheimer, de démence ou d'autres maladies qui les privent de mémoire et d'indépendance à mesure qu'elles vieillissent.
« Les amyloïdes sont des amas de protéines difformes. Ils sont gros, disgracieux et faciles à observer au microscope; il n'est donc pas surprenant qu'ils attirent notre attention. Mais nous observons des centaines de protéines mal repliées qui ne forment pas d'amas amyloïdes, et pourtant elles semblent affecter le fonctionnement cérébral », explique Stephen Fried, professeur adjoint de chimie et spécialiste des protéines, qui étudie l'évolution des molécules du cerveau avec l'âge.
« Nos recherches montrent que les amyloïdes ne sont que la partie émergée de l’iceberg. »
Les résultats ont été publiés dans la revue Science Advances.
Pour comprendre les différences moléculaires entre les cerveaux vieillissants qui conservent leur aptitude mentale et ceux qui déclinent, Fried et son équipe ont étudié 17 rats de deux ans élevés dans la même colonie. Sept rats ont obtenu de mauvais résultats aux tests de mémoire et de résolution de problèmes et ont été considérés comme présentant des troubles cognitifs, tandis que dix autres ont obtenu d'aussi bons résultats que des rats de six mois.
Les chercheurs ont ensuite mesuré plus de 2 500 types de protéines dans l’hippocampe, une partie du cerveau associée à l’apprentissage spatial et à la mémoire.
Pour la première fois, les scientifiques ont pu déterminer pour un grand nombre de protéines si les protéines individuelles étaient déformées ou mal repliées, ce qui a permis aux chercheurs de déterminer quelles protéines étaient mal repliées chez tous les rats et associées au vieillissement en général, et lesquelles étaient mal repliées uniquement chez les rats souffrant de troubles cognitifs.
Plus de 200 protéines étaient déformées chez les rats souffrant de troubles cognitifs, mais conservaient leur forme chez les rats en bonne santé cognitive. Ces résultats suggèrent, selon les chercheurs, que certaines de ces protéines contribuent au déclin cognitif.
Les protéines mal repliées ne peuvent pas assurer les fonctions nécessaires au bon fonctionnement d'une cellule. Les cellules disposent donc d'un système de surveillance naturel qui identifie et détruit ces protéines « désordonnées ». Les chercheurs pensaient auparavant que les protéines mal repliées, en particulier les protéines A-bêta et tau, ne posaient de problèmes que lorsqu'elles s'agglutinaient pour former des amyloïdes.
« Nous pensons que de nombreuses protéines peuvent se replier incorrectement, ne pas former d'amyloïde et néanmoins poser problème », a déclaré Fried. « Cela suggère que ces protéines déformées échappent d'une manière ou d'une autre au système de surveillance cellulaire. »
Cependant, la manière exacte dont ces protéines mal repliées échappent au « système de sécurité » de la cellule reste un mystère.
L’équipe prévoit ensuite d’étudier les protéines déformées sous des microscopes à haute résolution pour obtenir une image plus détaillée de ce à quoi ressemblent leurs déformations au niveau moléculaire.
« Beaucoup d’entre nous ont déjà vu un proche ou un membre de leur famille devenir moins capable d’effectuer des tâches quotidiennes qui nécessitent des capacités cognitives », a déclaré Fried.
« Comprendre ce qui se passe physiquement dans le cerveau pourrait conduire à de meilleurs traitements et à une meilleure prévention. »