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Des scientifiques créent un composé « caméléon » pour traiter le cancer du cerveau résistant aux médicaments
Dernière revue: 14.06.2024
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Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Yale décrit comment un nouveau composé chimique attaque les tumeurs cérébrales résistantes aux médicaments sans endommager les tissus sains environnants.
Cette recherche, publiée dans le Journal of the American Chemical Society, constitue une étape importante dans le développement de ce que l'on appelle les « composés caméléons » qui pourraient être utilisés pour combattre un certain nombre de types dangereux de cancer.
Les gliomes se développent chez environ 6,6 personnes sur 100 000 chaque année et chez 2,94 personnes sur 100 000 de moins de 14 ans. À l'exception des métastases d'autres cancers qui atteignent le système nerveux central, les gliomes représentent 26 % des cas. Toutes les tumeurs cérébrales (tumeurs cérébrales primaires) et 81 % de toutes les tumeurs cérébrales malignes.
Pendant des décennies, les patients atteints de glioblastome ont été traités avec un médicament appelé témozolomide. Cependant, la plupart des patients développent une résistance au témozolomide en un an. Le taux de survie à cinq ans des patients atteints de glioblastome est inférieur à 5 %.
En 2022, Seth Herzon, chimiste à l'université de Yale, et le Dr Ranjit Bindra, radio-oncologue, ont développé une nouvelle stratégie pour traiter plus efficacement les glioblastomes. Ils ont créé une classe de molécules anticancéreuses appelées composés caméléons qui exploitent un défaut dans une protéine de réparation de l'ADN connue sous le nom d'O6-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT).
De nombreuses cellules cancéreuses, y compris les glioblastomes, manquent de protéine MGMT. De nouveaux composés caméléons sont conçus pour endommager l'ADN des cellules tumorales dépourvues de MGMT.
Les composés caméléons endommagent l'ADN en déposant des lésions primaires sur l'ADN, qui, au fil du temps, se transforment en lésions secondaires hautement toxiques appelées liaisons croisées interbrins. MGMT protège l'ADN des tissus sains en réparant les dommages primaires avant qu'ils ne se transforment en liaisons croisées interbrins mortelles.
Pour leur nouvelle étude, les co-auteurs Herzon et Bindra se sont concentrés sur leur caméléon phare, le KL-50.
"Nous avons utilisé une combinaison d'études de chimie synthétique et de biologie moléculaire pour élucider les bases moléculaires de nos observations précédentes, ainsi que la cinétique chimique qui fournit la sélectivité unique de ces composés", a déclaré Herzon, professeur de chimie à Milton Harris. À l'Université de Yale. "Nous montrons que le KL-50 est unique dans le sens où il forme des liaisons croisées interbrins d'ADN uniquement dans les tumeurs présentant un défaut de réparation de l'ADN. Il épargne les tissus sains."
Source : Journal de l'American Chemical Society (2024). DOI : 10.1021/jacs.3c06483
Il s'agit d'une différence significative, ont souligné les chercheurs. Un certain nombre d'autres composés anticancéreux ont été développés pour déclencher des liaisons croisées entre brins, mais ils ne sont pas sélectifs pour les cellules tumorales, ce qui limite leur utilité.
Le secret du succès du KL-50 réside dans sa durée d'action, ont noté les chercheurs. Le KL-50 forme des réticulations interchaînes plus lentement que les autres agents de réticulation. Ce délai donne aux cellules saines suffisamment de temps pour utiliser la MGMT afin d'empêcher la formation de liaisons croisées.
« Ce profil unique démontre son potentiel pour traiter le glioblastome résistant aux médicaments, un domaine dans lequel d'importants besoins cliniques ne sont pas satisfaits », a déclaré Bindra, professeur Harvey et Kate Cushing de radiologie thérapeutique à la faculté de médecine de Yale. Bindra est également le directeur scientifique du Centre des tumeurs cérébrales de la famille Chenevert à l'hôpital Smilo.
Herzon et Bindra ont déclaré que leur étude met en évidence l'importance de prendre en compte les taux de modification chimique de l'ADN et de réparation biochimique de l'ADN. Ils pensent pouvoir utiliser cette stratégie pour développer des traitements contre d'autres cancers contenant des défauts spécifiques de réparation de l'ADN associés à la tumeur.