De nouvelles preuves font progresser la compréhension des causes du syndrome de Rett

Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental rare pour lequel il n'existe actuellement aucun remède ni traitement efficace. Elle provoque de graves symptômes physiques et cognitifs, dont beaucoup se chevauchent avec des troubles du spectre autistique.

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Syndrome de Rett est causé par des mutations du gène MECP2, qui est fortement exprimé dans le cerveau et semble jouer un rôle important dans le maintien de la santé des neurones. Le gène est situé sur le chromosome X et le syndrome touche principalement les filles. Pour développer des traitements contre le syndrome de Rett, les chercheurs souhaitent mieux comprendre MECP2 et ses fonctions dans le cerveau.

Des chercheurs, dont Rudolf Jaenisch, co-fondateur du Whitehead Institute, étudient MECP2 depuis des décennies, mais de nombreux faits fondamentaux sur ce gène restent inconnus. La protéine MECP2, codée par le gène, est impliquée dans la régulation du gène ; il se lie à l'ADN et affecte les niveaux d'expression de divers autres gènes, c'est-à-dire la quantité de protéines qu'ils produisent.

Cependant, les chercheurs ne disposaient pas d'une liste complète des gènes affectés par MECP2, et il n'y avait pas de consensus sur la manière dont MECP2 affecte ces gènes.

Les premières études sur MECP2 suggéraient qu'il s'agissait d'un répresseur, réduisant l'expression de ses gènes cibles, mais des recherches menées par Jaenisch et d'autres avaient déjà montré que MECP2 agissait également comme un activateur, augmentant l'expression de ses cibles - et qu'il pourrait être un activateur en premier lieu. Le mécanisme d'action de MECP2, ou ce que fait exactement la protéine qui conduit à des changements dans l'expression des gènes, est également inconnu.

Les limites de la technologie ont empêché les chercheurs de clarifier ces questions. Mais Yanish, postdoctorant dans son laboratoire, Yi Liu, et ancien membre du laboratoire de Yanish, Anthony Flamier, maintenant professeur adjoint au centre de recherche du CHU Sainte-Justine de l'Université de Montréal, ont utilisé des méthodes de pointe pour répondre à ces questions. Questions restantes sur MECP2 et obtenez de nouvelles informations sur son rôle dans la santé et les maladies du cerveau.

Leurs résultats ont été publiés dans la journal Neuron, et les chercheurs ont également créé un référentiel en ligne de leurs données MECP2, le Portail MECP2-NeuroAtlas, comme ressource pour d'autres chercheurs.

"Je pense que cet article va fondamentalement changer la façon dont les gens pensent à la façon dont MECP2 provoque le syndrome de Rett. Nous avons une compréhension complètement nouvelle du mécanisme, et cela pourrait ouvrir de nouvelles voies pour développer des traitements pour cette maladie", déclare Jaenisch, qui est également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology.

Compréhension avancée de MECP2 dans le cerveau

Les chercheurs ont d'abord créé une carte détaillée de l'endroit où MECP2 se lie dans la séquence génétique des neurones humains, soit dans les gènes, soit dans les régions régulatrices de l'ADN proches de ceux-ci. Ils ont utilisé une approche appelée CUT&Tag, qui peut détecter les interactions protéine-ADN avec une grande précision.

Les chercheurs ont découvert plus de quatre mille gènes associés à MECP2. Ils ont répété leur cartographie dans les neurones présentant des mutations communes de MECP2 associées au syndrome de Rett pour déterminer où MECP2 est épuisé dans l'état pathologique.

Connaître les gènes auxquels MECP2 se lie a permis à Liu et Flamier de commencer à établir des liens entre les cibles de MECP2 et la santé cérébrale. Ils ont découvert que bon nombre de ses cibles sont impliquées dans le développement et le fonctionnement des axones et des synapses neuronaux.

Ils ont également comparé leur liste de cibles MECP2 avec la base de données de gènes liés à l'autisme de la Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) et ont découvert que 381 gènes de cette base de données étaient des cibles MECP2.

Source : Neuron (2024). DOI : 10.1016/j.neuron.2024.04.007

Ces résultats pourraient aider à clarifier les mécanismes sous-jacents aux symptômes de l'autisme dans le syndrome de Rett et constituer un bon point de départ pour étudier le rôle possible de MECP2 dans l'autisme.

"Nous avons créé la première carte intégrée de l'épigénome de MECP2 dans les domaines de la santé et de la maladie, et cette carte peut guider les recherches futures", explique Liu. "Savoir quels gènes sont ciblés par MECP2 et quels gènes sont directement perturbés dans la maladie fournit une base solide pour comprendre le syndrome de Rett et poser des questions sur la régulation des gènes dans les neurones."

Les chercheurs ont également examiné si MECP2 augmente ou diminue l'expression de ses gènes cibles. Conformément à l'histoire de MECP2 identifié par certains comme un activateur et par d'autres comme un répresseur, Liu et Flamier ont trouvé des exemples dans lesquels MECP2 joue les deux rôles.

Cependant, bien que MECP2 soit plus souvent considéré comme un répresseur, Liu et Flamier ont constaté qu'il s'agit avant tout d'un activateur, confirmant les découvertes précédentes de Jaenisch et Liu. Une nouvelle expérience a montré que MECP2 active au moins 80 % de ses cibles, et une autre qu'il active jusqu'à 88 % de ses cibles.

La carte des gènes cibles créée par les chercheurs a fourni des informations supplémentaires sur le rôle d'activateur de MECP2. Ils ont découvert que pour les gènes activés par MECP2, il se lie généralement à une région de l'ADN en amont du gène appelée site d'initiation de la transcription.

C'est là que la machinerie cellulaire lance le processus de lecture d'un gène en ARN, après quoi l'ARN est traduit en une protéine fonctionnelle, qui est le produit de l'expression du gène. La présence de MECP2 au site d'initiation de la transcription où commence l'expression des gènes est cohérente avec son rôle d'activateur de gènes.

Les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer le rôle que joue MECP2 dans l'activation des gènes. Ils ont étudié à quelles molécules MECP2 se lie sur ce site, en plus de l'ADN, et ont découvert que MECP2 interagit directement avec un complexe protéique appelé ARN polymérase II (ARN Pol II). L'ARN Pol II est une machine cellulaire clé qui transcrit l'ADN en ARN. L'ARN Pol II ne peut pas trouver de gènes par lui-même, il a donc besoin de nombreux cofacteurs, ou protéines coopérantes, pour l'aider à faire son travail.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que MECP2 est l'un de ces cofacteurs, aidant l'ARN Pol II à initier la transcription au niveau des gènes où MECP2 se lie. L'analyse structurale de MECP2 a identifié des parties de la molécule qui se lient à l'ARN Pol II, et d'autres expériences ont confirmé que la perte de MECP2 réduit la présence de l'ARN Pol II aux sites d'initiation de transcription pertinents ainsi que les niveaux d'expression des gènes cibles.

Cela suggère que le syndrome de Rett pourrait être causé par une diminution de la transcription des gènes ciblés par MECP2 en raison de mutations dans MECP2 qui l'empêchent de se lier à l'ARN Pol II ou à l'ADN. Conformément à cette idée, les mutations MECP2 les plus courantes associées à la maladie sont des troncatures : des mutations dans lesquelles une partie de la protéine est manquante, ce qui peut modifier l'interaction entre MECP2 et l'ARN Pol II.

Les chercheurs espèrent que leurs découvertes modifieront non seulement notre compréhension de MECP2, mais qu'une compréhension plus profonde et plus large de la façon dont MECP2 affecte le développement et le fonctionnement du cerveau pourra conduire à de nouvelles connaissances qui aideront les personnes atteintes du syndrome de Rett et de troubles associés, notamment autisme.

« Ce projet est un excellent exemple de la nature collaborative du travail du laboratoire Jaenisch », déclare Flamier. "Rudolph et Yi avaient un problème spécifique avec le syndrome de Rett, et j'avais de l'expérience avec la technologie CUT&Tag qui pourrait résoudre ce problème. Grâce à la discussion, nous avons réalisé que nous pouvions combiner nos efforts et nous disposons désormais d'un formidable référentiel d'informations sur MECP2. Et ses liens avec la maladie."