Comment le système immunitaire des enfants « apprend » à reconnaître le streptocoque A et ce que cela signifie pour un futur vaccin

Streptococcus pyogenes – le streptocoque du groupe A mentionné précédemment – semble être un compagnon inoffensif du rhume, mais il est responsable d'amygdalites, d'impétigo (pyoderma), de scarlatine et, dans les cas graves, de cardiopathies rhumatismales. Il est associé à environ un demi-million de décès chaque année, la principale cause de décès étant imputable aux pays à revenu faible et intermédiaire. Un vaccin pourrait radicalement changer la donne, mais une question fondamentale se pose: quelles sont les défenses naturelles développées chez l'homme et que ciblent les bactéries?

Une équipe de chercheurs en Gambie a répondu à cette question de la manière la plus concrète possible: ils ont observé des familles pendant un an, effectuant régulièrement des prélèvements de gorge et de peau, ainsi que des analyses de sang, des nouveau-nés aux personnes âgées. Le résultat est un film rare et détaillé sur la manière dont l'immunité humorale (anticorps) se développe chez les personnes au contact de la bactérie, et sur les anticorps associés à une réelle protection contre de nouveaux épisodes d'infection. L'étude a été publiée dans la revue Nature Medicine.

Qu'est-ce qui a été étudié exactement?

Les scientifiques ont étudié les anticorps dirigés contre deux classes de cibles bactériennes:

1. Les antigènes conservés sont des régions communes à de nombreuses souches:

• SLO (streptolysine O): une toxine qui détruit les cellules sanguines.
• SpyCEP: une enzyme qui « coupe » les molécules de signalisation (telles que l’IL-8), empêchant les cellules immunitaires d’arriver au site de l’infection.
• SpyAD: une protéine multitâche importante pour la fixation et la division bactérienne.
• GAC: groupe glucidique à la surface du streptocoque.

De plus, la DNaseB a été mesurée, souvent comme un « signal » de contact récent avec des bactéries.

2. La protéine M est la plus « immunogène » à la surface de S. pyogenes. Son extrémité varie considérablement d'une souche à l'autre (il en existe des centaines, d'où les « types emm »). Les anticorps dirigés contre elle sont généralement spécifiques à chaque type: ils ciblent très bien leur type, mais sont moins efficaces contre les autres.

Dans le même temps, des tests fonctionnels ont été effectués: le sérum avec un niveau élevé de ces anticorps fait-il vraiment quelque chose - bloquer la toxine, interférer avec l'enzyme, aider les cellules immunitaires à « manger » les bactéries.

Design: de la maternité à la cour

• Cohorte mère-enfant (94 paires): sang maternel et du cordon à la naissance, puis à plusieurs moments de la première année de vie de l'enfant.
• Ménages (SpyCATS): 442 personnes dans 44 familles, visites mensuelles et visites non programmées pour symptômes. Sur 13 mois: 108 épisodes de maladie (principalement pyodermite) et 90 épisodes de portage (présence de bactéries, asymptomatique).

C'est important: en Gambie, la pyodermite et le portage ne sont pas rares, les enfants entrent souvent en contact avec différentes souches assez tôt.

Le plus intéressant - point par point

1) Les anticorps maternels sont présents... et disparaissent rapidement

Par l'intermédiaire du placenta, les nourrissons reçoivent des niveaux relativement satisfaisants d'IgG dirigés contre SLO/SpyAD/SpyCEP (pire, contre le glucide GAC). Mais au cours des premiers mois, ces anticorps diminuent. Entre 9 et 11 mois, environ un enfant sur quatre (23 %) présente une augmentation sérologique, signe certain de son premier contact avec la bactérie et du début de la formation de sa propre protection.

2) Les pics d'anticorps sont plus forts chez les enfants de moins de 2 ans

Et ce, après tout événement: amygdalite, pyodermite et même portage asymptomatique, tant dans le pharynx que sur la peau. C’est logique: plus la barre de base est basse, plus la vague après la rencontre avec l’antigène est élevée.

3) Principale conclusion: des niveaux élevés d'anticorps dirigés contre SLO, SpyAD et SpyCEP sont associés à un risque plus faible de nouveaux événements

Les auteurs ont soigneusement démontré que si le taux d'IgG dirigé contre ces trois antigènes conservateurs dépasse un certain seuil, le risque d'apparition d'un épisode confirmé par culture (maladie ou portage) dans les semaines suivantes est plus faible. Et l'effet persistait même en tenant compte de l'âge, du sexe, de la taille de la famille et… des taux d'anticorps dirigés contre la protéine M.

Traduction en humain: les anticorps dirigés contre des cibles communes pour les souches ne se résument pas à un joli graphique. Ils sont véritablement liés à une protection pratique.

De plus, si plusieurs de ces anticorps étaient élevés en même temps, la protection semblait plus forte – comme des couches d’armure.

4) Ces anticorps « fonctionnent-ils » réellement?

Oui. Là où les IgG « liantes » étaient plus élevées:

• le sérum était plus efficace pour supprimer l'hémolyse de la toxine SLO,
• interférait plus fortement avec la capacité de l'enzyme SpyCEP à « couper » l'IL-8,
• une opsoniphagocytose significativement accrue (les cellules immunitaires « emballent » plus facilement les cibles) - à la fois avec des particules et avec des bactéries emm1 entières.

5) Qu'en est-il des anticorps dirigés contre la protéine M?

Ils se développent également après les événements, mais, comme prévu, plus fortement envers « leur » type (homologue), plus faiblement envers les « parents » au sein du groupe, et presque pas envers les « étrangers ». Des taux plus élevés d'anticorps « pertinents pour le groupe » dirigés contre la protéine M étaient également associés à une diminution du risque. Mais – et c'est important – même en tenant compte des anticorps anti-M, le lien de protection avec les anticorps anti-SLO/SpyAD/SpyCEP restait indépendant.

Pourquoi c'est un grand pas pour le vaccin

Il existe deux stratégies principales:

• Vaccins multivalents sur la protéine M: ils offrent un cocktail des types emm les plus courants et espèrent une protection croisée au sein des « clusters ». Le problème est que dans des pays comme la Gambie, les souches sont extrêmement diverses et il est difficile d'atteindre le sommet.
• Vaccins contre les antigènes conservateurs (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, etc.): théoriquement un « large parapluie » contre de nombreuses souches.

La nouveauté de cette étude réside dans le fait qu'elle a été démontrée en situation réelle: des taux élevés d'anticorps anti-SLO/SpyAD/SpyCEP sont associés à une protection. Et pas seulement chez la souris et en éprouvette. Il s'agit d'un argument de poids en faveur de l'inclusion de ces cibles dans les vaccins candidats, notamment dans les régions où se trouvent une multitude de types d'EMM.

Quand vacciner?

Les données suggèrent deux scénarios:

• Précoce: dès l'âge de 11 mois, une proportion significative d'enfants sont déjà familiarisés avec le streptocoque, et dès l'âge de 2 ans, le système immunitaire est en pleine forme. Une vaccination précoce pourrait permettre d'éviter les épisodes primaires et répétés susceptibles d'amorcer des conséquences auto-immunes dangereuses (rhumatismes).
• Et plus tard, c'est utile: même les adolescents et les adultes n'ont pas tous des anticorps contre les antigènes conservateurs « au niveau », donc l'effet de rappel du vaccin n'est pas non plus superflu.

La stratégie précise en fonction de l’âge doit être déterminée par des essais cliniques et une modélisation de la charge de morbidité.

Qu'en est-il de la pyodermite par rapport à l'amygdalite?

Les chercheurs ont observé le signal protecteur le plus fort pour le portage dans le pharynx. Pour les épisodes cutanés, la contribution de l'environnement (microtraumatismes cutanés, hygiène, chaleur/humidité) peut « désactiver » le rôle des anticorps. Ceci est important pour la planification des essais: les critères d'évaluation sont la pharyngite et la pyodermite, mais il ne faut pas s'attendre au même effet.

Des limites pour ne pas surestimer

• La culture est moins sensible que la PCR: certains épisodes auraient pu être manqués.
• Un intervalle mensuel de visites ne permet pas de compenser les brèves périodes de transport.
• Les tests pour certains peptides M avaient une spécificité limitée (les auteurs ont effectué des tests sensibles pour en tenir compte).
• Il n’y avait pas assez de puissance pour séparer les « seuils de protection » pour la maladie et l’état de porteur.

Cependant, les résultats sont solides car:

• l'analyse a été réalisée à de nombreux moments tout au long de l'année,
• des tests fonctionnels ont été utilisés (pas seulement des « anticorps Indiax »),
• L’âge, le sexe, la taille de la famille et les niveaux d’anti-M ont été pris en compte.

Quelle est la prochaine étape?

• Essais des vaccins SLO/SpyAD/SpyCEP (et éventuellement GAC) dans les pays à forte charge de morbidité, notamment chez les enfants de moins de 2 ans.
• Standardisation des tests sérologiques afin de pouvoir comparer les « seuils de protection » entre les centres.
• Observations de cohorte plus longues pour comprendre la durée de la protection et son association avec des critères cliniques spécifiques (angine de poitrine, pyodermite, rhumatismes).

L'essentiel dans un paragraphe

Dans les environnements fortement endémiques, les enfants sont exposés très tôt et fréquemment au streptocoque A. Les réponses immunitaires les plus fortes se produisent chez les nourrissons de moins de 2 ans. Chez l'homme, des taux élevés d'anticorps anti-SLO, SpyAD et SpyCEP sont associés à un risque moindre de nouveaux épisodes d'infection, et ces anticorps sont fonctionnellement « efficaces ». C'est un argument de poids en faveur de stratégies vaccinales ciblant les antigènes conservés (en plus de la protéine M) et en faveur d'une vaccination précoce.