Cellules souches et leurs exosomes: des approches révolutionnaires pour traiter les maladies liées à l'âge

Des scientifiques de la Tohoku Medical Megabank Organization de l'Université de Tohoku (Japon) ont réalisé l'étude la plus complète à ce jour sur l'utilisation des cellules souches mésenchymateuses (CSM) et de leurs exosomes (CSM-Exos) pour corriger les troubles physiologiques et traiter les maladies liées à l'âge. Ces travaux, publiés dans la revue Stem Cell Research & Therapy, couvrent les données de plus de 150 publications des cinq dernières années.

Pourquoi les MSC et leurs exosomes

Les cellules souches mésenchymateuses obtenues à partir de tissu adipeux, de moelle osseuse, de sang de cordon ombilical ou de placenta sont capables de:

• Se différencier en différents tissus (os, graisse, cartilage).
• Sécrètent une large gamme de facteurs trophiques (VEGF, HGF, IGF-1) qui régulent la prolifération, l'angiogenèse et la réponse immunitaire.
• Migrer vers les zones endommagées via la chimiotaxie SDF-1/CXCR4.

Leurs exosomes (30–150 nm) transportent des protéines, des lipides et des microARN, reproduisant les effets clés des MSC sans risque de tumorigenèse, de thrombose ou de complications immunitaires.

Principaux domaines d'application

1. Insuffisance ovarienne prématurée (IOP)

• Modèles précliniques: souris et rats atteints de POF induite par chimiothérapie ou radiothérapie.
• Mécanismes MSC:
  • Stimulation de la prolifération des cellules de la granulosa via la voie PI3K/AKT et Wnt/β-caténine.
  • Réduction de l'apoptose des ovocytes par suppression de PTEN/FOXO3a.
• Résultats: restauration des taux d’œstrogènes, réduction de l’atrophie folliculaire et normalisation du cycle menstruel dans les modèles.
• Exosomes: délivrent miR-21, miR-146a et miR-29, qui suppriment les signaux pro-inflammatoires (TGF-β1/Smad3) et protègent la cellule folliculaire.

2. Maladie d'Alzheimer (MA)

• Modèles: souris transgéniques APPSwe/PS1dE9 et injections de β-amyloïde.

• Action du MSC:

  • Sécrétion de neurotrophines (BDNF, GDNF) et activation de la voie PI3K/AKT, qui protègent les neurones de l'apoptose.

  • Activité accrue de la microglie de phénotype M2, accélérant la phagocytose de la β-amyloïde.

• Exosomes:

  • Fournit des précurseurs mitochondriaux et let-7, augmentant le métabolisme énergétique neuronal.

  • Réduisez la τ-phosphorylation via la modulation SIRT1/AMPK.

• Effet: amélioration de la mémoire et de l’apprentissage dans une tâche de labyrinthe et réduction des dépôts de β-amyloïdes de 40 à 60 %.

3. Athérosclérose

• Préclinique: souris ApoE–/– et LDLR–/– soumises à un régime riche en graisses.
• MSC et exosomes:
  • Réduit l'expression de VCAM-1, ICAM-1 et MCP-1 par suppression de NF-κB.
  • Stimuler l'angiogenèse dans le membre ischémique grâce au VEGF et à l'Ang-1.
• Résultat: réduction du volume des plaques athéroscléreuses de 30 %, amélioration du flux sanguin et réduction de l’inflammation systémique.

4. Ostéoporose

• Modèles: rats ovariectomisés et souris âgées.
• MSC: active la signalisation Runx2, OPG/RANKL et Wnt pour améliorer la formation de la matrice osseuse.
• Exosomes: enrichis en miR-196a, miR-21, miR-29b, augmentent la prolifération des ostéoblastes et diminuent l'activité des ostéoclastes.
• Résultats: augmentation de la masse et de la résistance osseuse de 25 à 35 % par rapport au témoin.

Avantages et défis

Avantages des exosomes

• Aucun risque de tératome et de rejet immunitaire.
• Standardisation facile de l'élevage et du stockage.
• Capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique.

Tâches principales

1. Ciblage: modification de la surface de l'exosome avec des peptides ligands (motif RGD) ou des anticorps pour délivrance à des tissus spécifiques.
2. Pharmacocinétique: étude du temps de circulation et de la distribution organique par méthodes in vivo (IRM, fluorescence).
3. Mise à l'échelle: développement de protocoles GMP pour la production d'exosomes avec une qualité et une puissance constantes.
4. Sécurité: Études de toxicologie à long terme sur de grands animaux pour évaluer l’accumulation et les effets du matériel accumulé.

Perspectives de traduction clinique

Les auteurs prédisent que les essais cliniques de MSC-Exos pour les troubles liés à l’âge commenceront dans les 3 à 5 prochaines années:

• POF: essais précoces de phase I/II pour évaluer la restauration de la fertilité chez les femmes atteintes de POF induite par la chimiothérapie.
• AD: Étude de phase II sur la fonction cognitive chez les patients à un stade précoce.
• Ostéoporose et ischémie des membres: évaluations de la résistance osseuse et de la cicatrisation des ulcères.

Dans la discussion, les auteurs soulignent plusieurs points clés:

• Avantages des exosomes par rapport aux cellules:
  « Les exosomes de CSM allient le potentiel thérapeutique des CSM elles-mêmes à une sécurité et une standardisation accrues », souligne le Dr Katsuki Yamanaka. « Ils ne se divisent pas et ne forment pas de tumeurs, ce qui les rend plus prévisibles en clinique. »

• La nécessité du ciblage et du préconditionnement:
  « Pour maximiser l'efficacité et minimiser les effets secondaires, nous devons adapter les surfaces des exosomes à des tissus spécifiques et préchauffer les MSC dans des conditions de stress léger afin que les exosomes transportent des signaux de protection améliorés », explique le co-auteur, le professeur Hiroto Nakamura.

• Potentiel des approches combinées:
  « La combinaison d’exosomes MSC avec des médicaments à petites molécules ou des protocoles d’exercice pénétrants peut produire un effet synergique dans les maladies liées à l’âge », ajoute le Dr Ayako Sato.

• Perspective de traduction clinique:
  « Nous sommes sur le point de lancer les premiers essais de phase I sur les exosomes dans l’insuffisance ovarienne prématurée et l’ostéoporose », annonce l’auteur principal, le Dr Takeshi Iwakura.

Ces commentaires soulignent que malgré des résultats précliniques encourageants, le succès de l’application clinique des exosomes MSC dépend de la capacité à relever les défis de l’administration ciblée, de la standardisation de la fabrication et de la confirmation de la sécurité dans le cadre d’essais à grande échelle.

Selon les auteurs, la collaboration multidisciplinaire entre biologistes cellulaires, bio-ingénieurs et cliniciens permettra l’introduction rapide et sûre des exosomes MSC dans les protocoles thérapeutiques pour lutter contre les effets du vieillissement.