Comment transformer une goutte de sang en cellule universelle: des produits chimiques révolutionnaires à base de cellules souches

Jusqu'à récemment, transformer une cellule adulte en cellule pluripotente (capable de se transformer en n'importe quel type de tissu) nécessitait l'introduction de « facteurs de Yamanaka » à l'aide de virus ou de plasmides d'ADN. Aujourd'hui, des chercheurs américains, japonais et français, dirigés par le Dr Feng Peng, ont démontré qu'un simple ensemble de petites molécules organiques suffit à reprogrammer des cellules sanguines périphériques humaines en cellules souches pluripotentes induites chimiquement (hCiPS). L'étude est publiée dans la revue Cell Stem Cell.

Pourquoi est-ce important?

• Sécurité. L'absence de vecteurs viraux et de gènes étrangers réduit le risque de mutations et de rejet immunitaire.
• Polyvalence: Le sang est une source accessible: pas besoin de prélever des biopsies de peau ou d’autres tissus.
• Rapidité. Seulement 12 à 14 jours au lieu de plusieurs semaines ou mois, comme avec la méthode classique.
• Traductibilité. Les produits chimiques sont faciles à normaliser et à produire selon les normes GMP.

Protocole de piratage chimique en deux étapes

1. Stade de haute plasticité (État Plastique).

   • Les cellules sanguines (cellules mononucléaires) sont cultivées dans un milieu contenant six petites molécules (appelées le complexe TNT). Parmi elles:

     • Inhibiteurs de GSK3β et de MEK,

     • Modulateurs de signalisation Wnt,

     • Inhibiteurs d'HDAC,

     • Agonistes spécifiques de SIRT1.

   • En 6 à 8 jours, les cellules perdent leurs marqueurs « sanguins » et acquièrent les propriétés d’un épithélium hautement plastique, prêt à activer des gènes pluripotents.

2. Le stade de consolidation de la pluripotence.

   • Deux molécules supplémentaires sont ajoutées qui stimulent l’activation endogène des gènes OCT4, SOX2 et NANOG, les « régulateurs maîtres » clés de la pluripotence.

   • Au cours des 4 à 6 jours suivants, des colonies stables de cellules hCiPS présentant une morphologie de cellules souches et une expression des marqueurs TRA-1-60 et SSEA-4 se forment.

Qu'ont obtenu les scientifiques?

• Efficacité: jusqu'à 0,1 % des cellules sanguines d'origine forment des colonies hCiPS à part entière - comparables aux méthodes virales traditionnelles.
• Fonctionnalité: les cellules hCiPS sont capables de se transformer en les trois couches germinales embryonnaires: neurones, cardiomyocytes, cellules hépatiques, cellules β pancréatiques, etc.
• Aucune « empreinte chimique » résiduelle: le séquençage profond n'a révélé aucune intégration d'ADN exogène et un état épigénétique proche des cellules souches embryonnaires.

Perspectives pour la médecine

1. Régénération hématopoïétique. Les cellules hCiPS autologues peuvent être réorientées vers la lignée hématopoïétique, restaurant ainsi des dizaines de types de cellules immunitaires et sanguines dans les leucémies et les déficits immunitaires.
2. Organoïdes et transplantation. Des mini-cœurs, foies ou pancréas cultivés en laboratoire à partir de cellules hCiPS serviront de modèle de maladies et de source de transplantation sans risque de rejet.
3. Tests de médicaments. Des modèles de maladies personnalisés basés sur hCiPS permettront de « répliquer » la maladie à partir de sang prélevé et de sélectionner le traitement optimal.
4. Médecine esthétique et neurodégénérative. La différenciation dirigée des cellules hCiPS en cellules souches dermiques et en systèmes neuronaux offre de nouvelles approches pour le traitement du psoriasis, des maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Quelle est la prochaine étape?

• Amélioration de l'efficacité. Optimisation de la composition des petites molécules et des conditions de culture, augmentant le rendement des colonies hCiPS.
• Sécurité et suivi à long terme. Tests de stabilité génomique et d'absence de transformation maligne in vivo.
• Essais cliniques. Phase I/II avec évaluation de la sécurité et de la biodisponibilité des produits hCiPS dans le traitement des maladies sanguines sévères et des cardiomyopathies.

« Le redémarrage chimique complet du code souche des cellules sanguines est une véritable avancée, ouvrant la porte à une médecine cellulaire accessible et sûre sans interventions virales », conclut le Dr Feng Peng.

Les auteurs notent plusieurs points clés:

• Sécurité sans génome
  « L’absence d’intégration de gènes exogènes dans le génome des cellules hCiPS réduit le risque de transformation oncogène et de rejet immunitaire par rapport aux méthodes virales », souligne le Dr Feng Peng, auteur principal de l’étude.

• Standardisabilité du protocole
  « L’approche chimique facilite la mise à l’échelle et la standardisation de la production de cellules souches dans des conditions GMP – il suffit de préparer une solution de six petites molécules et de suivre un timing strict », ajoute la co-auteure, la professeure Maria Lebedeva.

• Perspectives cliniques
  « Nous prévoyons d’évaluer les cellules hCiPS dans des modèles de leucémie et de diabète pour voir à quelle vitesse elles reconstituent l’hématopoïèse et les cellules β sans les risques associés aux vecteurs viraux », explique le Dr Jonathan Smith.

• Stabilité à long terme
  « Les données préliminaires montrent que les hCiPS conservent une stabilité génomique et épigénétique après 20 à 30 passages, ce qui est important pour les applications thérapeutiques ultérieures », note le Dr Aiko Yamamoto.

Ces commentaires soulignent que la réutilisation chimique des cellules sanguines en cellules souches pluripotentes combine sécurité, standardisabilité et potentiel clinique pour la médecine régénérative personnalisée.