Cellules souches contre la trisomie 21 et la maladie d'Alzheimer: cibles communes et approches personnalisées

Des scientifiques de la Tohoku Medical Megabank Organization de l'Université de Tohoku (Japon) ont publié une revue complète des approches actuelles et prometteuses en matière de cellules souches pour le traitement du syndrome de Down (SD) et de la maladie d'Alzheimer (MA) dans la revue Stem Cell Research & Therapy. Malgré leurs étiologies différentes – trisomie 21 dans le SD et accumulation liée à l'âge de β-amyloïde et de tau dans la MA – ces deux maladies se caractérisent par des mécanismes similaires de neuroinflammation, de stress oxydatif et de perte de connexions synaptiques, ce qui en fait des cibles potentielles pour les thérapies cellulaires.

Sources de cellules souches et leur potentiel

• Cellules souches neurales (CSN). Elles sont capables de se différencier en nouveaux neurones et astrocytes. Dans les modèles précliniques de diabète et de maladie d'Alzheimer, la transplantation de CSN a entraîné

  • restauration du nombre de neurones dans l'hippocampe,
  • améliorer l'apprentissage et la mémoire (améliorer les performances dans les tests de labyrinthe),
  • réduisant le niveau de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β) de 40 à 60 %.

• Cellules souches mésenchymateuses (CSM). Grâce à la sécrétion de facteurs trophiques (BDNF, GDNF) et d'exosomes, elles réduisent la neuroinflammation et stimulent la neurogenèse endogène. Dans des modèles de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, elles ont confirmé

  • réduction des plaques amyloïdes de 30 à 50 %,
  • restauration de la densité synaptique (PSD95, Synaptophysine).

• Cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Dérivées de cellules de patients atteints de diabète ou de maladie d'Alzheimer, elles permettent la modélisation sur mesure de la maladie, le test d'interventions thérapeutiques et, potentiellement, la création de greffes autocompatibles.

• Cellules souches embryonnaires (CSE): Dotées de la plus grande plasticité, elles restent une source essentielle pour la recherche fondamentale, bien que leur utilisation clinique soit limitée par les normes éthiques.

Mécanismes thérapeutiques généraux

1. Activité anti-amyloïdogène. Les cellules MSC et NSC stimulent la microglie et les astrocytes pour engloutir la β-amyloïde, accélérant ainsi son élimination du parenchyme.
2. Modulation de la neuroinflammation. Les facteurs sécrétés par les CSM réduisent l'activation de l'inflammasome NLRP3 et suppriment la migration des astrocytes pro-inflammatoires (phénotype A1).
3. Stimulation de la neurogenèse endogène. Les NSC et les facteurs de croissance des MSC activent les progéniteurs neuronaux de réserve dans la zone sous-ventriculaire et l'hippocampe.
4. Effet antioxydant. Les exosomes MSC transportent des miRNA et des protéines qui augmentent l'expression des gènes antioxydants (NRF2, SOD2).

Étapes du développement clinique

• La maladie d'Alzheimer.

  • Des essais cliniques précoces de phase I/II sur les MSC et les NSC sont en cours, et les éléments suivants ont déjà été constatés:

    • une tendance à l’amélioration des tests cognitifs MMSE et ADAS-Cog de 10 à 15 % après 6 mois,
    • réduction du taux de p-tau et de β-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien.

• Syndrome de Down.

  • Jusqu’à présent, limitées à des études précliniques sur des modèles murins, les NSC transplantés améliorent les performances cognitives et réduisent l’hyperplasie microgliale.
  • Les premières études cliniques pilotes sur l’administration de MSC sont prévues pour évaluer la sécurité et l’impact sur les fonctions neurologiques.

Principaux défis et orientations futures

• Questions éthiques et réglementaires liées à l’utilisation des cellules souches embryonnaires humaines (ESC) et des cellules souches embryonnaires humaines (iPSC).
• Risque de tumeurs et de rejet immunitaire, notamment avec les cellules souches embryonnaires humaines (ESC).
• Standardisation des protocoles: posologie, voie d'administration (intracérébrale, intrathécale), moment optimal d'intervention.
• Personnalisation de la thérapie: combinaison des informations génétiques du patient (par exemple, le génotype APOE dans la MA) et le type de cellules souches pour une efficacité maximale.
• Approches combinées: combinaison de greffes cellulaires avec une vaccination β-amyloïde ou des inhibiteurs de la τ-protéine kinase.

L'étude souligne que, si la trisomie 21 et la maladie d'Alzheimer diffèrent par leurs causes, leurs mécanismes neurodégénératifs se chevauchent, et les cellules souches apparaissent comme un outil polyvalent pour les moduler. « La transition du préclinique au clinique nécessitera un effort concerté des neuroscientifiques, des généticiens et des éthiciens », concluent les auteurs. « Mais le potentiel de changement de l'évolution de ces maladies est énorme. »