Principales unités fonctionnelles de la peau impliquées dans la cicatrisation et la guérison des défauts cutanés

Il existe de nombreuses molécules adhésives - elles créent toutes un réseau de soutien le long duquel les cellules se déplacent, se liant à certains récepteurs à la surface des membranes cellulaires, se transmettant des informations à l'aide de médiateurs: cytokines, facteurs de croissance, oxyde nitrique, etc.

Kératinocyte basal

Le kératinocyte basal est non seulement la cellule mère de l'épiderme, à l'origine de toutes les cellules sus-jacentes, mais aussi un système bioénergétique mobile et puissant. Il produit de nombreuses molécules biologiquement actives, telles que le facteur de croissance épidermique (EGF), les facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF), les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), le facteur de croissance plaquettaire (PDGF), le facteur de croissance des macrophages (MDGF), le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), le facteur de croissance transformant alpha (TGF-a), etc. Ayant pris connaissance des lésions épidermiques grâce aux molécules d'information, les kératinocytes basaux et les cellules cambiales des glandes sudoripares et des follicules pileux commencent à proliférer activement et à se déplacer au fond de la plaie pour son épithélialisation. Stimulés par les débris de la plaie, les médiateurs de l'inflammation et les fragments de cellules détruites, ils synthétisent activement des facteurs de croissance qui favorisent une cicatrisation accélérée.

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Collagène

Le principal composant structurel du tissu conjonctif et cicatriciel est le collagène. Le collagène est la protéine la plus abondante chez les mammifères. Il est synthétisé dans la peau par les fibroblastes à partir d'acides aminés libres en présence d'un cofacteur, l'acide ascorbique, et représente près d'un tiers de la masse totale des protéines humaines. Il contient de la proline, de la lysine, de la méthionine et de la tyrosine en faibles quantités. La glycine représente 35 %, tandis que l'hydroxyproline et l'hydroxylysine 22 % chacune. Environ 40 % de ce collagène se trouve dans la peau, où il est représenté par les collagènes de types I, III, IV, V et VII. Chaque type de collagène possède ses propres caractéristiques structurelles, sa localisation préférentielle et, par conséquent, ses fonctions. Le collagène de type III est constitué de fines fibrilles; dans la peau, il est appelé protéine réticulaire. Il est présent en plus grande quantité dans la partie supérieure du derme. Le collagène de type I est le collagène humain le plus abondant; il forme des fibrilles plus épaisses dans les couches profondes du derme. Le collagène de type IV est un composant de la membrane basale. Le collagène de type V est présent dans les vaisseaux sanguins et toutes les couches du derme. Le collagène de type VII forme des fibrilles « d'ancrage » qui relient les membranes basales à la couche papillaire du derme.

La structure de base du collagène est une chaîne polypeptidique triplet, formant une triple hélice composée de chaînes alpha de différents types. Il existe quatre types de chaînes alpha, dont la combinaison détermine le type de collagène. Chaque chaîne a un poids moléculaire d'environ 120 000 kDa. Les extrémités des chaînes sont libres et ne participent pas à la formation de l'hélice. Ces points sont donc sensibles aux enzymes protéolytiques, en particulier à la collagénase, qui rompt spécifiquement les liaisons entre la glycine et l'hydroxyproline. Dans les fibroblastes, le collagène se présente sous forme d'hélices triplet de procollagène. Après expression dans la matrice intercellulaire, le procollagène est converti en tropocollagène. Les molécules de tropocollagène sont reliées entre elles par un décalage d'un quart de leur longueur, fixées par des ponts disulfures, formant ainsi une striation en bande visible au microscope électronique. Après la libération des molécules de collagène (tropocollagène) dans l'environnement extracellulaire, elles se rassemblent en fibres et faisceaux de collagène qui forment des réseaux denses, créant une structure solide dans le derme et l'hypoderme.

Les sous-fibrilles doivent être considérées comme la plus petite unité structurale du collagène mature du derme cutané humain. Leur diamètre est compris entre 3 et 5 μm et elles sont disposées en spirale le long de la fibrille, considérée comme un élément structural du collagène de second ordre. Leur diamètre est compris entre 60 et 110 μm. Regroupées en faisceaux, les fibrilles de collagène forment les fibres de collagène. Le diamètre d'une fibre de collagène varie de 5-7 μm à 30 μm. Les fibres de collagène rapprochées forment des faisceaux de collagène. En raison de la complexité de la structure du collagène et de la présence de structures triplets spiralées reliées par des liaisons croisées d'ordres divers, la synthèse et le catabolisme du collagène prennent un temps considérable, pouvant atteindre 60 jours.

En cas de traumatisme cutané, toujours accompagné d'hypoxie, d'accumulation de produits de décomposition et de radicaux libres dans la plaie, l'activité proliférative et synthétique des fibroblastes augmente et ces derniers réagissent par une synthèse accrue de collagène. Il est connu que la formation de fibres de collagène nécessite certaines conditions. Ainsi, un environnement légèrement acide, certains électrolytes, le sulfate de chondroïtine et d'autres polysaccharides accélèrent la fibrillogenèse. La vitamine C, les catécholamines et les acides gras insaturés, notamment linoléiques, inhibent la polymérisation du collagène. L'autorégulation de la synthèse et de la dégradation du collagène est également régulée par les acides aminés présents dans le milieu intercellulaire. Ainsi, le polycation poly-L lysine inhibe la biosynthèse du collagène, tandis que le polyanion poly-L glutamate la stimule. Le temps de synthèse du collagène prévalant sur celui de sa dégradation, une accumulation importante de collagène se produit dans la plaie, constituant ainsi la base de la future cicatrice. La dégradation du collagène s'effectue à l'aide de l'activité fibrinolytique de cellules spéciales et d'enzymes spécifiques.

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Collagénase

L'enzyme spécifique responsable de la dégradation des collagènes de types I et III les plus courants dans la peau est la collagénase. Des enzymes telles que l'élastase, le plasminogène et d'autres jouent un rôle auxiliaire. La collagénase régule la quantité de collagène dans la peau et le tissu cicatriciel. On pense que la taille de la cicatrice restante après la cicatrisation dépend principalement de l'activité de la collagénase. Produite par les cellules épidermiques, les fibroblastes, les macrophages et les éosinophiles, elle est une métalloprotéinase. Les fibroblastes qui participent à la destruction des structures contenant du collagène sont appelés fibroclastes. Certains fibroclastes non seulement sécrètent de la collagénase, mais absorbent et utilisent également le collagène. Selon la situation spécifique de la plaie, l'état du macroorganisme, la pertinence des mesures thérapeutiques et la présence d'une flore concomitante, des processus de fibrinogénèse ou de fibroclastose, c'est-à-dire la synthèse ou la destruction des structures contenant du collagène, prédominent dans la zone lésée. Si les cellules fraîches productrices de collagénase cessent de pénétrer dans le site de l'inflammation et que les anciennes cellules perdent cette capacité, une condition préalable à l'accumulation de collagène apparaît. De plus, une activité collagénase élevée au site de l'inflammation ne garantit pas l'optimisation des processus de réparation et la protection de la plaie contre les transformations fibreuses. L'activation des processus fibrolytiques est souvent considérée comme une exacerbation de l'inflammation et sa chronicisation, tandis que la prédominance de la fibrogenèse est considérée comme son atténuation. La fibrogenèse, ou formation de tissu cicatriciel au site d'une lésion cutanée, se déroule principalement avec la participation des mastocytes, des lymphocytes, des macrophages et des fibroblastes. Le moment vasoactif déclencheur est assuré par les mastocytes, substances biologiquement actives qui contribuent à attirer les lymphocytes vers la lésion. Les produits de dégradation tissulaire activent les lymphocytes T, qui, via des lymphokines, relient les macrophages au processus fibroblastique ou stimulent directement les macrophages avec des protéases (nécrohormones). Les cellules mononucléaires stimulent non seulement la fonction des fibroblastes, mais les inhibent également, agissant comme de véritables régulateurs de la fibrogenèse, libérant des médiateurs inflammatoires et d'autres protéases.

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Mastocytes

Les mastocytes sont des cellules caractérisées par un pléomorphisme, avec de gros noyaux ronds ou ovales et des granules basophiles hyperchromiques dans le cytoplasme. On les trouve en grande quantité dans le derme supérieur et autour des vaisseaux sanguins. Ils sont une source de substances biologiquement actives (histamine, prostaglandine E2, facteurs chimiotactiques, héparine, sérotonine, facteur de croissance plaquettaire, etc.). Lorsque la peau est endommagée, les mastocytes les libèrent dans le milieu extracellulaire, déclenchant une réaction vasodilatatrice initiale à court terme en réponse à la lésion. L'histamine est un puissant médicament vasoactif qui entraîne une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire, en particulier des veinules post-capillaires. En 1891, II Mechnikov a évalué cette réaction comme protectrice afin de faciliter l'accès des leucocytes et d'autres cellules immunocompétentes à la lésion. De plus, elle stimule l'activité synthétique des mélanocytes, associée à la pigmentation post-traumatique fréquente. Elle stimule également la mitose des cellules épidermiques, un moment clé de la cicatrisation. L'héparine, quant à elle, réduit la perméabilité de la substance intercellulaire. Ainsi, les mastocytes régulent non seulement les réactions vasculaires dans la zone lésée, mais aussi les interactions intercellulaires et, par conséquent, les processus immunologiques, protecteurs et réparateurs de la plaie.

Macrophages

Dans le processus de fibrogenèse et de cicatrisation des plaies, les lymphocytes, les macrophages et les fibroblastes jouent un rôle déterminant. D'autres cellules jouent un rôle auxiliaire, car elles peuvent influencer la fonction de la triade (lymphocytes, macrophages, fibroblastes) par l'intermédiaire de l'histamine et des amines biogènes. Les cellules interagissent entre elles et avec la matrice extracellulaire par l'intermédiaire de récepteurs membranaires, de molécules adhésives intercellulaires et de matrice cellulaire, et de médiateurs. L'activité des lymphocytes, des macrophages et des fibroblastes est également stimulée par les produits de dégradation tissulaire. Les lymphocytes T, via les lymphokines, connectent les macrophages au processus fibroblastique ou stimulent directement les macrophages par des protéases (nécrohormones). Les macrophages, à leur tour, non seulement stimulent les fonctions des fibroblastes, mais les inhibent également en libérant des médiateurs inflammatoires et d'autres protéases. Ainsi, au stade de la cicatrisation, les principales cellules actives sont les macrophages, qui participent activement au nettoyage de la plaie des détritus cellulaires, de l'infection bactérienne et favorisent la cicatrisation.

La fonction des macrophages dans l'épiderme est également assurée par les cellules de Langerhans, également présentes dans le derme. Lorsque la peau est endommagée, les cellules de Langerhans le sont également, libérant des médiateurs de l'inflammation, tels que les enzymes lysosomales. Les macrophages tissulaires, ou histiocytes, représentent environ 25 % des éléments cellulaires du tissu conjonctif. Ils synthétisent de nombreux médiateurs, enzymes, interférons, facteurs de croissance, protéines du complément, facteurs de nécrose tumorale, et possèdent une activité phagocytaire et bactéricide élevée, etc. Lorsque la peau est lésée, le métabolisme des histiocytes augmente fortement, leur taille augmente et leur activité bactéricide, phagocytaire et synthétique augmente, ce qui permet à un grand nombre de molécules biologiquement actives de pénétrer dans la plaie.

Il a été établi que le facteur de croissance des fibroblastes, le facteur de croissance épidermique et le facteur analogue à l'insuline sécrétés par les macrophages accélèrent la cicatrisation des plaies, tandis que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-B) stimule la formation de tissu cicatriciel. L'activation de l'activité des macrophages ou le blocage de certains récepteurs des membranes cellulaires peuvent réguler le processus de réparation cutanée. Par exemple, l'utilisation d'immunostimulants permet d'activer les macrophages et de renforcer l'immunité non spécifique. On sait que les macrophages possèdent des récepteurs qui reconnaissent les polysaccharides contenant du mannose et du glucose (mannanes et glucanes), présents dans l'aloe vera. Le mécanisme d'action des préparations à base d'aloe vera utilisées pour le traitement des plaies persistantes, des ulcères et de l'acné est donc clair.

Fibroblastes

Les fibroblastes constituent la base et la forme cellulaire la plus répandue du tissu conjonctif. Leur fonction comprend la production de complexes glucides-protéines (protéoglycanes et glycoprotéines), la formation de collagène, de réticuline et de fibres élastiques. Les fibroblastes régulent le métabolisme et la stabilité structurelle de ces éléments, notamment leur catabolisme, la modélisation de leur microenvironnement et l'interaction épithélio-mésenchymateuse. Les fibroblastes produisent des glycosaminoglycanes, dont l'acide hyaluronique est le plus important. Associés aux composants fibreux des fibroblastes, ils déterminent également la structure spatiale (architectonique) du tissu conjonctif. La population de fibroblastes est hétérogène. Les fibroblastes de différents degrés de maturité sont classés en fibroblastes peu différenciés, jeunes, matures et inactifs. Les fibroblastes matures comprennent les fibroclastes, chez lesquels le processus de lyse du collagène prévaut sur sa fonction de production.

Ces dernières années, l'hétérogénéité du « système fibroblastique » a été précisée. Trois précurseurs mitotiques actifs des fibroblastes ont été identifiés: les types cellulaires MFI, MFII et MFIII, et trois fibrocytes postmitotiques: PMFIV, PMFV et PMFVI. Par divisions cellulaires, MFI se différencie successivement en MFII, MFIII et PMMV, PMFV et PMFVI. Le PMFVI se caractérise par sa capacité à synthétiser les collagènes de types I, III et V, les progéoglycanes et d'autres composants de la matrice intercellulaire. Après une période d'activité métabolique élevée, le PMFVI dégénère et subit une apoptose. Le rapport optimal entre fibroblastes et fibrocytes est de 2:1. À mesure que les fibroblastes s'accumulent, leur croissance ralentit en raison de l'arrêt de la division des cellules matures qui sont passées à la biosynthèse du collagène. Les produits de dégradation du collagène stimulent sa synthèse selon le principe de rétroaction. Les nouvelles cellules cessent de se former à partir de précurseurs en raison de l'épuisement des facteurs de croissance, ainsi qu'en raison de la production d'inhibiteurs de croissance par les fibroblastes eux-mêmes - les chalones.

Le tissu conjonctif est riche en éléments cellulaires, mais la diversité des formes cellulaires est particulièrement large dans les processus inflammatoires chroniques et fibrosants. Ainsi, des fibroblastes atypiques, géants et pathologiques apparaissent dans les cicatrices chéloïdes (de 10 x 45 à 12 x 65 μm), signe pathognomonique de chéloïde. Les fibroblastes obtenus à partir de cicatrices hypertrophiques sont appelés myofibroblastes par certains auteurs en raison de leurs faisceaux très développés de filaments actiniques, dont la formation est associée à l'allongement de leur forme. Cependant, cette affirmation peut être contestée, car tous les fibroblastes in vivo, en particulier dans les cicatrices, ont une forme allongée et leurs prolongements ont parfois une longueur supérieure à dix fois celle du corps cellulaire. Ceci s'explique par la densité du tissu cicatriciel et la mobilité des fibroblastes. Une quantité insignifiante de substance interstitielle se déplace le long des faisceaux de fibres de collagène dans la masse dense de la cicatrice. Elles s'étirent le long de leur axe et se transforment parfois en cellules fusiformes minces avec des processus très longs.

L'augmentation de l'activité mitotique et synthétique des fibroblastes après un traumatisme cutané est d'abord stimulée par les produits de dégradation tissulaire, les radicaux libres, puis par les facteurs de croissance: le PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), puis l'iMDGF (facteur de croissance des macrophages). Les fibroblastes synthétisent eux-mêmes des protéases (collagénase, hyaluronidase, élastase), le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de croissance transformant bêta, le facteur de croissance épidermique, le collagène, l'élastine, etc. La réorganisation du tissu de granulation en tissu cicatriciel est un processus complexe basé sur un équilibre en constante évolution entre la synthèse du collagène et sa destruction par la collagénase. Selon la situation, les fibroblastes produisent du collagène ou sécrètent de la collagénase sous l'influence des protéases et, surtout, de l'activateur du plasminogène. La présence de formes jeunes et indifférenciées de fibroblastes; des fibroblastes géants, pathologiques et fonctionnellement actifs, associés à une biosynthèse excessive de collagène, assurent la croissance constante des cicatrices chéloïdes.

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Acide hyaluronique

Il s'agit d'un polysaccharide naturel de haut poids moléculaire (1 000 000 de daltons), présent dans la substance interstitielle. L'acide hyaluronique est hydrophile et non spécifique à une espèce. Une propriété physique importante de l'acide hyaluronique est sa viscosité élevée, qui lui confère un rôle de cimentation, liant les faisceaux et les fibrilles de collagène entre eux et aux cellules. L'espace entre les fibrilles de collagène, les petits vaisseaux et les cellules est occupé par une solution d'acide hyaluronique. En enveloppant les petits vaisseaux, l'acide hyaluronique renforce leur paroi et prévient l'exsudation de la partie liquide du sang dans les tissus environnants. Il joue un rôle important de soutien, préservant la résistance des tissus et de la peau aux facteurs mécaniques. L'acide hyaluronique est un cation fort qui lie activement les anions dans l'espace interstitiel. Ainsi, les échanges entre les espaces cellulaire et extracellulaire et les processus prolifératifs cutanés dépendent de l'état des glycosaminoglycanes et de l'acide hyaluronique. Une molécule d’acide hyaluronique a la capacité de retenir environ 500 molécules d’eau près d’elle, ce qui est la base de l’hydrophilie et de la capacité d’humidité de l’espace interstitiel.

L'acide hyaluronique est présent en plus grande quantité dans la couche papillaire du derme, la couche granuleuse de l'épiderme, ainsi que le long des vaisseaux et des phanères. Grâce à ses nombreux groupes carboxyles, la molécule d'acide hyaluronique est chargée négativement et peut se déplacer dans un champ électrique. La dépolymérisation de l'acide est réalisée par l'enzyme hyaluronidase (lidase), qui agit en deux étapes. L'enzyme dépolymérise d'abord la molécule, puis la fragmente en petits fragments. En conséquence, la viscosité des gels formés par l'acide diminue fortement et la perméabilité des structures cutanées augmente. Grâce à ces propriétés, les bactéries synthétisant l'hyaluronidase peuvent facilement franchir la barrière cutanée. L'acide hyaluronique a un effet stimulant sur les fibroblastes, favorisant leur migration et activant la synthèse de collagène. Il possède également des propriétés désinfectantes, anti-inflammatoires et cicatrisantes. De plus, il possède des propriétés antioxydantes et immunostimulantes et ne forme pas de complexes avec les protéines. Étant dans l'espace intercellulaire du tissu conjonctif sous forme de gel stable avec de l'eau, il assure l'élimination des produits métaboliques à travers la peau.

Fibronectine

Lors de l'arrêt de la réaction inflammatoire, la matrice conjonctive se reconstitue. L'un des principaux composants structurels de la matrice extracellulaire est la fibronectine, une glycoprotéine. Les fibroblastes et les macrophages de la plaie sécrètent activement de la fibronectine pour accélérer la contraction de la plaie et restaurer la membrane basale. L'examen au microscope électronique des fibroblastes de la plaie révèle un grand nombre de faisceaux parallèles de filaments cellulaires de fibronectine, ce qui a permis à plusieurs chercheurs de les appeler myofibroblastes. Molécule adhésive présente sous deux formes – cellulaire et plasmatique –, la fibronectine de la matrice intercellulaire agit comme un « chevron » et assure une forte adhésion des fibroblastes à la matrice conjonctive. Les molécules de fibronectine cellulaire se lient entre elles par des ponts disulfures et, avec le collagène, l'élastine et les glycosaminoglycanes, remplissent la matrice intercellulaire. Lors de la cicatrisation, la fibronectine agit comme une structure primaire qui crée une certaine orientation des fibroblastes et des fibres de collagène dans la zone de réparation. Elle lie les fibres de collagène aux fibroblastes via des faisceaux actiniques de filaments fibroblastiques. Ainsi, la fibronectine peut réguler l'équilibre des processus fibroblastiques, provoquant l'attraction des fibroblastes, leur liaison aux fibrilles de collagène et inhibant leur croissance. On peut dire que grâce à la fibronectine, la phase d'infiltration inflammatoire de la plaie passe au stade granulomateux-fibreux.

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