Quand l'origine de vos gènes est importante: comment « l'origine parentale » modifie nos traits

Une même lettre d'ADN peut se comporter différemment selon qu'elle provient de votre mère ou de votre père. C'est ce qu'on appelle l' effet parent d'origine (EPO). L'empreinte génétique en est un exemple classique: dans certaines parties du génome, seule la copie maternelle ou paternelle d'un gène fonctionne. Une nouvelle étude publiée dans Nature montre que ces effets ont des répercussions significatives sur la croissance, le métabolisme et d'autres caractéristiques complexes, et ce, chez des centaines de milliers de personnes, même sans l'ADN de leurs parents.

Pourquoi est-ce important?

La plupart des études génétiques partent d'un modèle simple: l'effet d'un variant dépend uniquement du nombre de copies dont vous disposez (0, 1 ou 2) — et peu importe de qui vous avez hérité de ces copies. Mais la nature joue parfois un jeu plus subtil. Selon l'hypothèse évolutionniste du « conflit parental », les allèles paternels sont plus susceptibles de « pousser » la progéniture à grandir et à consommer des ressources, tandis que les allèles maternels sont plus susceptibles de les conserver. Si cela est vrai, nous devrions observer des effets opposés des variants « maternels » et « paternels » sur les caractères liés à la croissance et au métabolisme. Jusqu'à présent, il existe peu de données convaincantes sur un large éventail de caractères: les biobanques disposent des génotypes des participants, mais généralement pas de ceux de leurs parents.

L'astuce principale: comment comprendre l'origine d'un allèle sans connaître le génotype des parents

Les auteurs ont proposé une méthode élégante de « parents de substitution ». Ils commencent par assembler des chromosomes humains en deux longs « rubans » haplotypiques – traditionnellement les moitiés « gauche » et « droite » du génome. Ils déterminent ensuite lequel de ces rubans correspond le plus souvent à un groupe de parents de la lignée maternelle ou paternelle. Pour cela, ils utilisent:

• correspondances sur le chromosome X chez les hommes et l'ADN mitochondrial (toujours maternel) pour marquer le « côté maternel »;
• informations sur les différences entre les sexes dans la carte de recombinaison des frères et sœurs pour étiqueter les régions comme maternelles ou paternelles;
• « phasage » interchromosomique à travers les régions partagées avec les cousins germains/secondaires de la biobanque.

Ils ont ainsi pu déterminer l'origine parentale des allèles de 109 385 participants de la Biobanque britannique, sans génotype parental unique. Ils ont ensuite vérifié les résultats auprès de la Biobanque estonienne (jusqu'à 85 050 personnes) et de la cohorte norvégienne MoBa (42 346 enfants avec leurs parents).

Que cherchiez-vous exactement?

L'équipe a réalisé deux grandes analyses du génome:

1. 59 traits complexes (taille, indice de masse corporelle, diabète de type 2, lipides sanguins, etc.) - comparant la force de chaque variante si elle est héritée de la mère par rapport au père.
2. >14 000 pQTL - influences génétiques sur les niveaux de protéines sanguines.

L’objectif: trouver des domaines où les copies de « maman » et de « papa » produisent des effets différents, voire opposés.

Résultats clés

• Plus de 30 signaux POE robustes ont été détectés pour différents caractères et protéines, avec une proportion significative dans la croissance/IGF-1 et le métabolisme (par exemple, diabète de type 2 et triglycérides). Dans plus d'un tiers des loci, les effets des allèles « maternels » et « paternels » étaient en sens inverse, conformément à l'hypothèse du conflit.
• La validation a été réalisée de manière impressionnante: environ 87 % des associations testées ont été confirmées dans des cohortes indépendantes.
• L'approche sans parents s'applique aux biobanques: elle a augmenté l'échantillon de la UK Biobank à environ 109 000 personnes et, combinée à des réplications, a donné lieu à une analyse portant sur jusqu'à 236 781 participants.

Qu'est-ce que cela signifie en pratique?

• Génétique médicale. Pour un certain nombre de caractères, les prédictions issues de modèles polygéniques peuvent être améliorées en tenant compte de l'origine de l'allèle. Imaginez deux personnes présentant des variants identiques, mais dont l'un a hérité le « risque » de sa mère, l'autre de son père. Leurs risques réels peuvent différer, notamment pour les phénotypes métaboliques.
• Biologie du développement. Les données réelles chez l'humain révèlent la signature d'un « marchandage » évolutif de longue date entre les stratégies parentales: croissance, énergie, réserves. Il ne s'agit pas d'une simple empreinte classique; certains POE apparaissent en dehors des groupes d'empreintes classiques, ce qui suggère des mécanismes supplémentaires (régulation en transe, influences environnementales, éducation parentale).
• Biobanques et épidémiologie. Des outils ont émergé pour étudier les POE dans de grands ensembles de données où les génotypes familiaux ne sont pas disponibles. Cela ouvre la voie à une réévaluation des signaux GWAS connus sous l'angle des effets maternels/paternels.

Avis de non-responsabilité importants

• Bien qu'une partie de l'EPO soit expliquée par l'empreinte, elle ne l'est pas entièrement; des facteurs environnementaux (soins parentaux, facteurs intra-utérins) sont également possibles. Il est difficile de les dissocier complètement, même avec de nouvelles méthodes.
• Les effets, comme dans les GWAS classiques, sont de petite taille: ce sont des traits dans une image polygénique, et non des « changements de destin ».
• La méthode nécessite un phasage de bonne qualité et un nombre suffisant de parents dans la base de données; dans les populations où les biobanques sont plus petites, « étiqueter » les parents peut être plus difficile.

Quelle est la prochaine étape?

Intégrer le POE dans les risques polygéniques de maladies spécifiques (diabète de type 2, dyslipidémies) et tester si cela améliore la stratification des risques en clinique. 2) Corréler les loci POE avec les cartes d'empreinte, de méthylation et d'expression spécifiques aux tissus pour comprendre le mécanisme. 3) Étendre l'approche à des populations plus diverses où les modèles de parenté et les fréquences des allèles sont différents.

Conclusion

Ces travaux démontrent de manière convaincante qu'en génétique humaine, ce n'est pas seulement l'ensemble des allèles qui compte, mais aussi leur origine. Pour plusieurs caractères clés, de la taille au métabolisme lipidique, l'origine parentale change véritablement la donne. Nous disposons désormais d'un moyen efficace d'en tenir compte, même lorsque les génotypes des parents sont introuvables.