Les nanoparticules de zinc attaquent les cellules cancéreuses sur le front métabolique

Des scientifiques de l'Université pharmaceutique de Shenyang (Chine) ont publié une revue approfondie de l'utilisation de nanomatériaux à base de zinc dans la lutte contre le cancer en théranostique, révélant leurs mécanismes d'action uniques, des exemples précliniques réussis et les principaux défis sur la voie de la clinique.

Pourquoi le zinc?

Les cellules cancéreuses métabolisent l'énergie de manière à favoriser la glycolyse aérobie et à favoriser une croissance rapide. Cela crée un excès d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) et force la tumeur à développer des défenses antioxydantes, principalement du glutathion (GSH), qui lui permet de survivre au stress oxydatif.

Les ions Zn²⁺ peuvent perturber cette adaptation à plusieurs niveaux:

• Bloquer les enzymes clés de la glycolyse (glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, lactate déshydrogénase) et les enzymes du cycle de Krebs,
• Ils perturbent la chaîne de transport d’électrons des mitochondries, augmentant les fuites d’électrons et la génération d’anions superoxydes,
• Augmente directement les niveaux de ROS par des réactions de réduction de l'oxygène mitochondrial et en inhibant les métallothionéines, qui lient normalement le Zn²⁺ et protègent la cellule de l'oxydation thno.org.

Types de nanomatériaux et leurs propriétés

Nanomatériau	Composé	Caractéristiques de l'action
ZnO₂	peroxyde de zinc	Libération rapide de Zn²⁺ et d'oxygène dans un environnement tumoral acide; thérapie par gaz
ZnO	Oxyde de zinc	Effets photocatalytiques et photothermiques sous lumière; génère des ROS sous irradiation laser
ZIF-8	Imidazolate-Zn	Échafaudage intelligent sensible au pH pour l'administration ciblée de médicaments; auto-libère du Zn²⁺
ZnS	sulfure de zinc	Améliore les ultrasons (SDT) et la thérapie photodynamique en favorisant la formation locale de ROS

Approches multimodales

1. Chimiothérapie: les nanoparticules de zinc améliorent la pénétration des médicaments anticancéreux en endommageant les membranes et en supprimant les enzymes de détoxification de la tumeur.
2. Thérapie photodynamique (PDT): lorsqu'elles sont irradiées, les nanoparticules de ZnO et de ZIF-8 génèrent des ROS, qui tuent les cellules tumorales voisines sans endommager les tissus sains.
3. Sonodynamique (SDT): les ultrasons activent les nanoparticules de ZnS, déclenchant une cascade de ROS et l'apoptose.
4. Thérapie au gaz: le ZnO₂ se décompose dans le microenvironnement tumoral, libérant de l'oxygène et réduisant l'hypoxie, ce qui augmente la sensibilité aux cytostatiques.
5. Immunomodulation: le Zn²⁺ active la voie STING et MAPK dans les cellules dendritiques, améliorant l'infiltration des lymphocytes T CD8⁺ et créant une mémoire antitumorale.

Succès précliniques

• Dans un modèle de carcinome du côlon, le ZIF-8 chargé de cisplatine a complètement supprimé la croissance tumorale chez la souris sans toxicité systémique.
• Dans le mélanome, la combinaison de ZnO-PDT et d'inhibiteur PD-1 a entraîné une régression complète des ganglions primaires et distants.
• Les nanoparticules de ZnO₂ en combinaison avec des donneurs de H₂O₂ ont induit une explosion locale de ROS et un arrêt de la croissance dans une tumeur du sein dépendante des œstrogènes.

Problèmes et perspectives

1. Sécurité et biodégradation: Il est nécessaire de minimiser l’accumulation de zinc ionique dans le foie et les reins, et d’assurer une dégradation contrôlée des nanoparticules.
2. Standardisation de la synthèse: des protocoles uniformes et un contrôle strict de la taille, de la forme et de la surface des particules sont nécessaires à la comparabilité des résultats.
3. Ciblage: revêtements PEG-SL ou anticorps sur la surface pour une administration tumorale ciblée et un contournement du RES.
4. Traduction clinique: La plupart des données disponibles jusqu'à présent se limitent aux modèles murins; des études toxicologiques et pharmacocinétiques sur de grands animaux et des essais de phase I sur l'homme sont nécessaires.

Les auteurs de la revue soulignent que le succès des nanoparticules de zinc dans les modèles précliniques est largement dû à leur action multi-bras: perturbation simultanée du métabolisme énergétique tumoral, augmentation du stress oxydatif et activation de l'immunité antitumorale. Voici quelques extraits clés de l'article:

• « Les nanoparticules de zinc sont capables d’attaquer simultanément les tumeurs sur trois fronts – métabolique, oxydatif et immunitaire – ce qui en fait un outil unique pour les protocoles de thérapie combinée », a déclaré le Dr Zhang, auteur principal de la revue.
• « Le principal défi consiste désormais à développer des revêtements biocompatibles et des systèmes d’administration ciblés qui éviteront l’accumulation d’ions zinc dans les tissus sains et assureront une activation précise dans la tumeur », ajoute le professeur Li.
• « Nous voyons un grand potentiel dans la combinaison des nanomatériaux Zn avec l'immunothérapie: leur capacité à améliorer la signalisation STING et à attirer les cellules T cytotoxiques peut être une étape clé vers le contrôle du cancer à long terme », déclare le Dr Wang, co-auteur de l'étude.

Les nanomatériaux de zinc ouvrent une nouvelle voie en oncologie, permettant simultanément de perturber le métabolisme énergétique tumoral, d'augmenter le stress oxydatif et de stimuler la réponse immunitaire. Leur diversité et leur flexibilité dans les schémas thérapeutiques combinés en font un outil prometteur pour la prochaine génération de thérapies anticancéreuses.