Les médicaments contre l'obésité à l'épreuve: comment les médicaments amaigrissants affectent les os

Une nouvelle revue critique publiée dans la revue Diabetes, Obesity and Metabolism résume les données actuelles concernant les effets des principaux médicaments anti-obésité sur le métabolisme osseux chez les personnes en surpoids et obèses. Les auteurs soulignent qu'avec la perte de masse grasse, la perte de tissu musculaire et osseux est inévitable, ce qui rend l'étude des effets des médicaments anti-obésité sur la santé squelettique particulièrement pertinente.

Contexte et importance du problème

Le traitement pharmacologique de l'obésité a connu des progrès significatifs ces dernières années grâce au développement de médicaments hautement efficaces. Cependant, la perte de masse grasse s'accompagne inévitablement d'une dégradation des tissus musculaires et osseux. La perte osseuse augmente le risque d'ostéopénie et de fractures, ce qui est particulièrement pertinent chez les personnes obèses souhaitant perdre du poids à long terme. L'objectif d'une nouvelle revue est d'évaluer de manière critique les données disponibles concernant les effets des principaux agents anti-obésité sur le métabolisme osseux, notamment les marqueurs du remodelage osseux (MRO), la densité minérale osseuse (DMO) et le risque de fracture.

1. Agonistes du GLP-1R

Les agonistes du récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1R), dont le liroglutide et le sémaglutide, stimulent les ostéoblastes et réduisent l'activité des ostéoclastes lors des études précliniques, protégeant potentiellement les os. Cependant, lors des essais cliniques, les marqueurs du remodelage osseux et la DMO sont généralement neutres ou légèrement diminués, et ces modifications n'atteignent pas de niveaux cliniquement significatifs. Les méta-analyses et les essais contrôlés randomisés n'ont révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque de fracture avec les doses thérapeutiques d'agonistes du GLP-1R.

2. Analogues d'incrétine doubles et triples

De nouvelles combinaisons d’agonistes des récepteurs de l’incrétine ont montré des effets positifs potentiels sur le tissu osseux dans des modèles précliniques.

• Les agonistes GLP-1R/GIPR (tizepatide) et les agonistes GLP-1R/GCGR stimulent la formation d'ostéoblastes et inhibent la résorption osseuse, comme le confirment des études sur des modèles animaux d'obésité.
• Les agonistes triples (GLP-1R/GIPR/GCGR) montrent également un équilibre favorable entre les effets anticataboliques et anabolisants sur le tissu osseux dans les données précliniques, mais les données cliniques sur l'effet sur la DMO et le risque de fracture font actuellement défaut.

3. Analogues de l'amyline

Les premières études précliniques sur les analogues de l'amyline (par exemple, le pramlintide) montrent une stimulation de l'ostéogenèse et une suppression de la résorption osseuse dans des cultures cellulaires et des modèles de rongeurs. Cependant, aucune étude clinique sur l'effet des médicaments à base d'amyline sur la masse osseuse n'est encore disponible, ce qui nécessite des études complémentaires.

4. Antagonistes du récepteur de l'activine de type II (ActRII)

Les inhibiteurs d'ActRII (par exemple, le bimagrumab) constituent un groupe particulièrement prometteur: ils favorisent non seulement la perte de graisse, mais préservent également, voire augmentent, la masse musculaire et osseuse. Lors d'études précliniques chez la souris, l'association d'un antagoniste d'ActRII et de sémaglutide a entraîné une perte de poids significative et un gain de masse musculaire simultané sans perte de densité minérale osseuse. Ces résultats font des inhibiteurs d'ActRII un complément prometteur aux incrétines pour minimiser les effets secondaires osseux.

5. Autres groupes de médicaments

• Récepteurs opioïdes et setmelanotide: Il n'existe quasiment aucune donnée sur les effets sur le tissu osseux, ce qui ne permet pas d'évaluer la sécurité squelettique.
• Association phentermine/topiramate: Sur la base de considérations mécanistiques et de données limitées, un effet négatif sur la DMO et une augmentation de l'activité ostéoclastique sont suggérés, mais aucune étude clinique spécifique n'est disponible.
• Orlistat: Des données cliniques très limitées suggèrent un effet neutre sur les marqueurs du renouvellement osseux et la DMO, mais les études randomisées à long terme manquent de puissance pour tirer des conclusions définitives.

Résultats cliniques et recommandations

1. Surveillance de la santé osseuse: pour tous les patients commençant un traitement anti-obésité, en particulier à long terme, la DMO et les marqueurs du renouvellement osseux (MRO) doivent être évalués régulièrement.
2. Optimisation du traitement: en présence d'un risque d'ostéopénie et de facteurs de risque de fractures, il est conseillé d'envisager des associations d'antagonistes d'ActRII avec des médicaments incrétines ou d'ajouter un traitement ostéoprotecteur spécifique (bisphosphonates, dénosumab).
3. Recherches complémentaires: Des essais cliniques multicentriques d’une durée d’au moins 2 à 3 ans sont nécessaires pour évaluer les effets des incrétines doubles et triples, des analogues de l’amyline et des bloqueurs d’ActRII sur le point de basculement et la dynamique de la DMO à long terme.

Vous trouverez ci-dessous les principaux commentaires et recommandations des auteurs de la revue:

• Professeur AD Anastassilakis (auteur principal):
  « La surveillance des paramètres du métabolisme osseux et de la densité minérale osseuse doit faire partie intégrante des programmes pharmacologiques de perte de poids. Nous recommandons aux cliniciens d'évaluer la DMO avant d'initier le traitement et de répéter cette évaluation au moins une fois par an chez les patients présentant un risque élevé de fracture. »

• Professeur associé EV Marinis:
  « Bien que les données précliniques sur les agonistes incrétines doubles et triples semblent très encourageantes, nous avons besoin d’essais cliniques à long terme pour confirmer leur innocuité pour le squelette et comprendre les mécanismes d’interaction avec les cellules osseuses. »

• Professeur KL Phillips:
  « Les bloqueurs d'ActRII représentent une approche révolutionnaire: ils réduisent simultanément la masse grasse tout en préservant les tissus musculaires et osseux. Lors de nos expériences sur les animaux, l'association de ces médicaments avec le sémaglutide a produit des résultats impressionnants; nous espérons observer des effets similaires en clinique. »

• Professeur agrégé MG Rakhman:
  « Le manque de données sur la setmelanotide et les antagonistes des récepteurs opioïdes est un point faible dans notre analyse. Nous encourageons nos collègues à mener des études spécifiques afin de déterminer s'il est judicieux d'inclure ces médicaments dans les algorithmes thérapeutiques pour les patients à risque d'ostéopénie. »

• Professeur PI Smirnov:
  « Il est important de garder à l’esprit l’approche globale: la perte de poids n’est efficace qu’en association avec un suivi par un endocrinologue, un nutritionniste et un spécialiste du métabolisme osseux. C’est la seule façon de minimiser les effets secondaires et de garantir la santé à long terme des patients. »

Ainsi, malgré l’effet globalement neutre ou légèrement négatif de la plupart des nouveaux médicaments anti-obésité sur le tissu osseux, une sélection et une surveillance appropriées de la combinaison peuvent réduire considérablement le risque de complications squelettiques chez les patients obèses.