Le mécanisme de conversion de la « bonne » lipoprotéine en « mauvaise » a été clarifié
Dernière revue: 16.10.2021
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Les scientifiques américains du Lawrence National Laboratory de Berkeley a finalement découvert comment une protéine - transporteur d'esters de cholestérol (CETP) assure le transfert de cholestérol à partir du « bon » cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL ) à « mauvais » lipoprotéines de basse densité (LDL). Cela ouvre de nouvelles voies pour la conception d'inhibiteurs de la CETP plus sûrs et plus efficaces, d'une nouvelle génération, qui pourraient prévenir le développement de maladies cardiovasculaires.
(1) La CETP pénètre dans le HDL. (2) Formation de pores aux deux extrémités de la CETP. (3) Les pores s'accouplent avec la cavité dans la CETP, formant un canal pour le transfert du cholestérol, (4) qui conduit à une diminution de la taille des HDL. (Illustration Gang Ren / Berkeley Lab.)
Il dirige l'équipe de recherche, qui a d'abord enregistré la représentation structurelle des interactions CETP avec les HDL et les LDL, Gan Ren, un expert en microscopie électronique et un matérialiste du Lawrence Lab à Berkeley. Les cartes structurales et l'analyse structurale obtenues par elle confirment l'hypothèse que le cholestérol est transféré des HDL aux LDL par un tunnel passant par le centre de la molécule CETP.
Selon les chercheurs, la CETP est une petite molécule asymétrique (53 kDa) ressemblant à une banane avec un domaine N-terminal en forme de coin et un domaine C-terminal sphérique. Les scientifiques ont découvert que le N-terminal pénètre HDL, tandis que le C-terminal interagit avec LDL. L'analyse structurelle leur a permis de faire l'hypothèse que cette triple interaction est capable de générer un effort qui tord les terminaux, en formant des pores aux deux extrémités de la CETP. Les pores, à leur tour, s'accouplent avec la cavité centrale de la molécule CETP, formant un tunnel, qui sert d'une sorte d'aqueduc pour le mouvement du cholestérol à partir de HDL.
Les résultats du travail sont publiés dans la revue Nature Chemical Biology.
Les maladies cardiovasculaires (principalement l'athérosclérose) demeurent la principale cause de décès prématuré aux États-Unis et dans le monde. Des niveaux élevés de cholestérol LDL et (ou) de cholestérol HDL diminué dans le plasma sanguin, quant à eux, sont les principaux facteurs de risque de développement de l'insuffisance cardiaque. C'est pourquoi la création d'inhibiteurs de la CETP efficaces est devenue une approche pharmacologique très populaire pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Mais, en dépit de l'intérêt clinique le plus élevé dans la CETP, à ce jour, on sait peu de choses sur le mécanisme du transfert du cholestérol entre les lipoprotéines. On ne sait toujours pas exactement comment la CETP se lie à ces lipoprotéines.
M. Ren explique qu'il est difficile d'étudier les mécanismes de la CETP, en utilisant des méthodes standard imidzhingovye structurellement les interactions CETP avec les changements de taille, la forme et la composition même lipoprotéines, en particulier HDL. Son groupe a été en mesure de réussir en raison de la méthode de microscopie électronique à contraste négatif, est le protocole optimisé a été développé par un scientifique et ses collègues de l'image sur la façon dont CETP interagit avec des particules sphériques de HDL et LDL. Une technique particulière de traitement des photoimages obtenues a permis de réaliser une reconstruction tridimensionnelle de la molécule CETP et de l'adduit CETP-HDL. La modélisation de la dynamique du système a permis de calculer la mobilité moléculaire de la CETP et de prédire les changements associés au transfert du cholestérol.
Selon Gan Jen, le modèle créé en général décrit le mécanisme par lequel le transfert du cholestérol se produit. C'est vraiment un pas important vers le développement d'une conception rationnelle des inhibiteurs CETP d'une nouvelle génération pour le traitement des maladies cardiovasculaires.