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Cholestérol membranaire: une nouvelle cible dans le cancer colorectal
Dernière revue: 09.08.2025
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Le cancer colorectal (CCR) est souvent associé à des mutations du gène suppresseur de la protéine APC, entraînant une activation incontrôlée de la signalisation Wnt et la croissance tumorale. Dans une nouvelle revue publiée dans Trends in Pharmacological Sciences, Cho et al. détaillent comment les défauts de la protéine APC entraînent une accumulation de cholestérol libre sur la membrane cellulaire. Cette accumulation, en modifiant les propriétés physicochimiques de la bicouche lipidique, renforce la signalisation Wnt via le médiateur clé Dishevelled (Dvl) et le transcripteur β-caténine.
Que se passe-t-il au niveau de la membrane?
Régulation du cholestérol par l'APC
L'APC normale est impliquée dans l'endocytose et l'utilisation du cholestérol membranaire, maintenant son niveau optimal.
Lorsque l'APC mute, ce contrôle est perturbé et l'excès de cholestérol libre s'agglutine dans certaines zones de la membrane.
Scellement de membrane et localisation Dvl
La proportion accrue de cholestérol rend la membrane plus rigide et favorise le regroupement des microdomaines où se trouvent les sites de liaison du récepteur Wnt.
Dvl, un adaptateur central de la voie Wnt, s'associe étroitement à ces domaines, ce qui améliore sa signalisation vers la β-caténine.
Transduction activée
L'activation à long terme de Dvl augmente les niveaux de β-caténine cytosolique, sa translocation vers le noyau et l'initiation de la transcription proliférative, ce qui stimule la croissance et la survie des cellules cancéreuses.
Preuves expérimentales et stratégies thérapeutiques
- Organoïdes et lignées cellulaires: Lorsqu'ils sont traités avec des ligands spécifiques de distribution du cholestérol ou des stabilisateurs de membrane, nous avons observé une diminution du regroupement de Dvl, une baisse de l'activité de la β-caténine et une inhibition de la croissance des organoïdes du CRC.
- Modèles de souris: l’administration systémique ou locale de médicaments qui déplacent le cholestérol des microdomaines membranaires a entraîné un ralentissement de 40 à 60 % de la progression tumorale sans toxicité significative pour les tissus normaux.
Avantages de la nouvelle approche
Plutôt que de cibler directement la β-caténine
, les oncoprotéines intracellulaires populaires mais difficiles à atteindre sont remplacées par le cholestérol membranaire, une cible plus facilement accessible.Haute sélectivité
- grâce à l'administration locale (hydrogels, liposomes), il est possible de limiter l'effet des médicaments dans la zone tumorale, évitant ainsi les effets systémiques.Repositionnement
- De nombreux composés de type statine et stabilisateurs de membrane sont déjà approuvés pour d'autres indications et peuvent être rapidement testés dans la clinique du CCR.
Citations des auteurs
« La perte d'APC n'est pas seulement une erreur moléculaire infantile de la voie Wnt, mais aussi un phénomène membranaire: l'excès de cholestérol libre fixe la rigidité de la bicouche lipidique et améliore l'activation locale de Dvl », explique A. Erazo-Oliveras, auteur principal de la revue.
« Cibler le cholestérol membranaire ouvre une nouvelle voie pour une thérapie de précision du CCR: il est beaucoup plus facile d’interférer avec la composition de la membrane que de rechercher le noyau de la β-caténine », ajoute V. Cho.
Prochaines étapes
- Essais cliniques: phase I/II pour les modulateurs du cholestérol en association avec la chimiothérapie et l'immunothérapie.
- Individualisation du traitement: stratification des patients selon la mutation APC et le statut du cholestérol membranaire pour un bénéfice maximal.
- Surveillance de la sécurité: étude des effets de la modulation du cholestérol à long terme sur les fonctions d'autres tissus.
Cette découverte explique non seulement un nouvel aspect mécaniste de l’activation de Wnt dans le cancer colorectal, mais ouvre également la voie à la « thérapie membranaire » où le cholestérol devient le talon d’Achille de la tumeur.