Les médicaments qui perturbent la synthèse des stérols pendant la grossesse ont été associés à un risque accru d'autisme chez l'enfant.

Une étude publiée dans la revue Molecular Psychiatry a analysé le lien entre la prise de 15 médicaments connus pour perturber la biosynthèse des stérols pendant la grossesse et le diagnostic ultérieur de troubles du spectre autistique chez l'enfant. Les auteurs ont utilisé la base de données cliniques Epic Cosmos, une vaste base de données cliniques américaine, et ont inclus 6 135 213 paires mère-enfant dans leur analyse.

L'étude met en évidence le rôle crucial du cholestérol et de ses molécules intermédiaires dans le développement embryonnaire, notamment celui du cerveau. Les auteurs soulignent que, durant la grossesse, le fœtus reçoit initialement des stérols de la mère, puis, vers la 19e ou 20e semaine, son cerveau commence à les produire activement. Par conséquent, toute perturbation de cette voie métabolique pourrait, en théorie, influencer le développement neurologique.

L'étude n'affirme pas que ces médicaments entraînent systématiquement des troubles du développement. Elle se fonde sur une association statistique observée au sein d'une vaste cohorte de population, et non sur une preuve directe de lien de causalité. Les auteurs soulignent d'ailleurs que leurs résultats ne doivent pas être surinterprétés et que nombre de ces médicaments demeurent importants, voire vitaux, pour les patients adultes.

Néanmoins, l'ampleur du signal était suffisamment significative pour attirer immédiatement l'attention. Lorsqu'au moins un médicament de ce groupe était prescrit pendant la grossesse, le risque de diagnostic de trouble du spectre de l'autisme chez l'enfant était 1,47 fois plus élevé dans les modèles ajustés, et ce risque augmentait encore davantage lorsque plusieurs médicaments de ce type étaient prescrits simultanément.

Paramètre clé	Ce que l'étude a montré
Revue	Psychiatrie moléculaire
Date de publication	16 avril 2026
Type de travail	Étude de cohorte observationnelle
Taille de l'échantillon	6 135 213 paires mère-enfant
Qu'a-t-on étudié?	Prescription de 15 médicaments inhibiteurs de la biosynthèse des stérols pendant la grossesse
Le principal résultat	Diagnostic des troubles du spectre autistique chez un enfant
Résultat principal	Le risque ajusté est 1,47 fois plus élevé lorsqu'au moins un de ces médicaments est prescrit.
DOI	10.1038/s41380-026-03610-7

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Conception de l'étude

Les auteurs ont utilisé Epic Cosmos, une base de données cliniques anonymisée qui regroupe les données de plus de 300 millions de patients provenant de milliers d'hôpitaux et de cliniques. Pour cette étude, ils ont sélectionné des couples mère-enfant dont les naissances ont eu lieu entre 2014 et 2023 et dont les enfants ont été suivis jusqu'à l'âge d'au moins 18 mois, le diagnostic de trouble du spectre de l'autisme à un plus jeune âge étant considéré comme insuffisamment fiable pour ce type d'analyse.

Au départ, les chercheurs disposaient de près de 12 millions d'enregistrements liés; après sélection, 6 135 213 paires ont été retenues. La cohorte finale comprenait des enfants nés aux États-Unis, pour lesquels le sexe était indiqué dans la base de données. Les grossesses au cours desquelles la mère avait reçu de l'acide valproïque, un médicament tératogène connu, ont été exclues de l'analyse afin d'éviter de confondre un risque déjà bien établi avec un nouveau signal.

Le critère d'évaluation principal était le premier diagnostic enregistré de trouble du spectre de l'autisme, établi à partir d'un ensemble de 51 codes diagnostiques. L'exposition a été déterminée par la concomitance de la prescription, de la dispensation, de l'administration ou de la période d'administration active du médicament avec l'âge gestationnel. Ainsi, seuls les médicaments initiés pendant la grossesse ont été pris en compte, mais aussi ceux prescrits antérieurement et poursuivis pendant la gestation.

Pour renforcer la fiabilité de l'estimation, les chercheurs ont utilisé des modèles de risques proportionnels de Cox et ajusté les résultats en fonction de plusieurs facteurs de confusion potentiels: l'âge maternel, le diabète, la prééclampsie, l'origine ethnique, l'année de naissance, le lieu de résidence, la vulnérabilité sociale, la consommation de tabac et d'alcool, et l'indice de masse corporelle, dans le cadre d'une analyse de sensibilité complémentaire. Ils ont également vérifié si l'association était due aux troubles mentaux maternels eux-mêmes, plutôt qu'aux médicaments utilisés pour les traiter.

Élément de conception	Comment cela a été mis en œuvre
Source de données	Cosmos épique
La période de l'accouchement	2014-2023
Période d'observation minimale pour un enfant	18 mois
Modèle d'analyse	Modèle de Cox à risques proportionnels
Ce qui était considéré comme un impact	Tout chevauchement entre la période de prise du médicament et la grossesse
Quel résultat a été considéré comme tel?	Premier diagnostic de trouble du spectre autistique sous le code 51
Contrôles supplémentaires	Analyse prenant en compte l'indice de masse corporelle de la mère et les diagnostics psychiatriques

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Quels médicaments ont été inclus dans l'analyse et quels ont été les résultats exacts?

L'étude portait sur 15 médicaments qui, d'après des données précliniques ou translationnelles, pourraient perturber la voie de biosynthèse des stérols. Parmi ceux-ci figuraient plusieurs antipsychotiques, antidépresseurs et anxiolytiques, ainsi que des bêta-bloquants et des statines. L'article mentionne spécifiquement l'aripiprazole, la cariprazine, l'halopéridol, la trazodone, le bupropion, la sertraline, la buspirone, la fluoxétine, le métoprolol, le propranolol, le nébivolol, l'atorvastatine, la simvastatine, la rosuvastatine et la pravastatine.

Parmi les 6,1 millions d'enfants inclus dans l'étude, 234 971, soit 3,8 % de la cohorte, ont reçu un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme. Parmi eux, 699 692 femmes enceintes, soit environ 11 %, ont reçu au moins un médicament du groupe d'étude, et 15 % des enfants diagnostiqués sont nés de mères ayant reçu au moins une prescription de ce type de médicament pendant leur grossesse.

Le principal résultat statistique a montré que l'exposition à au moins un médicament inhibant la biosynthèse des stérols était associée à une augmentation de 1,47 fois du risque ajusté de diagnostic de trouble du spectre autistique (intervalle de confiance: 1,45–1,49). Cet intervalle est très étroit, ce qui reflète la grande taille de l'échantillon, même s'il ne permet pas à lui seul d'établir un lien de causalité.

L’effet cumulatif s’est avéré particulièrement important. Pour chaque médicament supplémentaire de ce groupe, le risque augmentait de 1,33 fois, et avec quatre médicaments prescrits simultanément, il atteignait 2,33 fois dans l’analyse ajustée. Les auteurs considèrent ce gradient « plus d’expositions, plus le risque est élevé » comme l’un des arguments les plus convaincants en faveur de la plausibilité biologique du signal.

Un autre détail qui a accru l'intérêt pour cette étude: la fréquence de prescription de ces médicaments aux femmes enceintes a considérablement augmenté au fil du temps. Selon les auteurs, la proportion de femmes enceintes recevant au moins un médicament de ce groupe est passée de 4,6 % en 2014 à 16,8 % en 2023. Ce phénomène n'est donc plus un problème marginal, mais un véritable enjeu de santé publique.

Chiffres clés	Signification
Nombre total d'enfants dans l'analyse	6 135 213
Les mères qui ont reçu au moins un de ces médicaments	699 692
Proportion de grossesses exposées	11%
Enfants diagnostiqués avec des troubles du spectre autistique	234 971
Proportion totale de diagnostics dans la cohorte	3,8%
Proportion d'exposition parmi les enfants diagnostiqués	15,0%
Risque ajusté avec au moins 1 médicament	1,47
Risque accru pour chaque médicament supplémentaire	1,33
Risque lié à la prise simultanée de 4 médicaments	2,33

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Ce qui a le plus alarmé les auteurs	Pourquoi est-ce important?
Étroitement lié à la voie de biosynthèse des stérols	Associe des médicaments appartenant à différentes classes pharmacologiques
Gradient en fonction du nombre de médicaments	Soutient un possible effet dose-dépendant
Augmentation des nominations de 2014 à 2023	Accroît l'importance pratique de la découverte
Préservation du signal dans les analyses de sensibilité	Cela rend l'explication fondée uniquement sur un diagnostic psychiatrique moins convaincante.

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Pourquoi les auteurs considèrent-ils ce lien comme biologiquement plausible?

Le raisonnement des auteurs repose sur un fait établi de longue date: une synthèse du cholestérol altérée chez le fœtus peut entraîner des syndromes congénitaux et neurodéveloppementaux graves. L’article cite en exemple le syndrome de Smith-Lemli-Opitz, dans lequel une enzyme intervenant dans l’une des dernières étapes de la synthèse du cholestérol est déficiente, et une proportion importante de patients présentent également des troubles du spectre autistique.

Une attention particulière est portée à la molécule de 7-déshydrocholestérol. Ce produit intermédiaire de la voie de synthèse du cholestérol s'oxyde très facilement, selon les auteurs et les travaux qu'ils citent, pour former des oxystérols réactifs. Ces composés peuvent perturber la viabilité cellulaire, la différenciation, la croissance et la formation des connexions neuronales, faisant ainsi de la voie pathogénique non pas une simple hypothèse statistique, mais un modèle biologiquement pertinent.

L'étude a elle-même révélé un autre détail intéressant: l'ampleur du risque associé à chaque médicament était corrélée au taux d'élévation du 7-déhydrocholestérol pendant la grossesse, tel que publié précédemment. Pour certains médicaments, cette corrélation était particulièrement forte: le coefficient de détermination était de 0,7801 et le niveau de signification statistique de 0,008. Cela ne prouve pas définitivement le mécanisme, mais concorde bien avec les données épidémiologiques et les connaissances biochimiques actuelles.

Dans l'analyse, la cariprazine a présenté le risque individuel ajusté le plus élevé: 2,59 avec un intervalle de confiance de 2,23 à 3,00. Dans une analyse de sensibilité prenant en compte les diagnostics psychiatriques maternels et leurs interactions médicamenteuses, certaines estimations ont été atténuées, notamment pour l'aripiprazole, mais le signal global n'a pas complètement disparu et, pour certains médicaments n'appartenant pas aux classes psychiatriques, il a très peu varié.

La chaîne biologique proposée	Comme le décrivent les auteurs
1	Le médicament perturbe la voie de biosynthèse des stérols
2	Le niveau des métabolites intermédiaires des stérols augmente
3	Diminue la disponibilité du cholestérol pour les tissus en développement.
4	Des oxystérols réactifs se forment
5	La croissance, la différenciation et la maturation des cellules neuronales sont altérées.
6	La probabilité de troubles neurodéveloppementaux indésirables augmente.

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Quelles sont les implications pour la pratique clinique et quels sont les points faibles?

La principale limite de cette étude réside dans son caractère observationnel. Si ce type d'étude permet de déceler efficacement les grandes tendances, il reste néanmoins vulnérable aux facteurs de confusion. Par exemple, les statines ne sont pas prescrites à des femmes choisies au hasard, mais à des patientes présentant des troubles métaboliques spécifiques, et les psychotropes sont prescrits à des femmes souffrant de troubles mentaux particuliers; il est donc impossible de dissocier complètement l'influence de la maladie elle-même, de l'hérédité et des médicaments.

D'autres limites existent. La base de données ne comportait pas d'informations suffisamment fiables sur les dosages et les durées de traitement, les diagnostics de troubles du spectre autistique n'ont pas été confirmés de manière indépendante, et certains enfants étaient peut-être trop jeunes pour être diagnostiqués à la fin de la période d'observation. Les auteurs précisent que l'âge moyen du diagnostic aux États-Unis est d'environ 4 ans; par conséquent, certains cas de leur cohorte n'ont peut-être pas encore été documentés, ce qui pourrait entraîner une sous-estimation de l'effet final.

Les auteurs soulignent expressément que ces résultats ne doivent pas inciter les patients à interrompre leur traitement de leur propre initiative. Les médicaments étudiés chez l'adulte sont souvent essentiels, et pendant la grossesse, les décisions ne reposent jamais sur une seule étude, mais sur une évaluation du rapport bénéfice/risque pour la mère et le fœtus. La conclusion pratique de l'article n'est pas qu'il faille interdire immédiatement tous ces médicaments, mais que leur impact sur le métabolisme des stérols doit être examiné avec beaucoup plus d'attention qu'il ne l'est actuellement.

En résumé, l'étude suggère un nouveau mécanisme de risque commun à des médicaments très différents: non pas leur fonction première, mais leur capacité à interférer avec la synthèse des stérols. La prochaine étape, selon les auteurs, consiste à établir un catalogue complet de ces médicaments, à examiner systématiquement les nouvelles molécules afin de détecter cet effet indésirable, à limiter la polymédication pendant la grossesse et à rechercher des alternatives plus sûres lorsque cela est possible.

Comment interpréter correctement l'œuvre	Signification pratique
Il ne s'agit pas d'un lien de causalité prouvé.	Des études répétées et une confirmation indépendante sont nécessaires.
Le signal est statistiquement fort	Elle ne peut être ignorée en pharmacovigilance
Annuler un traitement sans médecin est inacceptable.	Pour de nombreuses femmes, la thérapie est essentielle.
Une attention particulière doit être portée à la prise simultanée de plusieurs médicaments.	La polymédication a émis le signal le plus alarmant.
Besoin d'informations sur la dose, la période et le trimestre	Ces détails manquaient dans l'analyse actuelle.

Source du tableau: [6]

Source: Peeples ES, Anzalone AJ, Dai R. et al. Perturbation de la voie des stérols pendant la grossesse: un lien avec l’autisme. Molecular Psychiatry. Publié le 16 avril 2026. DOI: 10.1038/s41380-026-03610-7.