Production de bile

Le foie sécrète environ 500-600 ml de bile par jour. Bile plasma izoosmotichna et se compose principalement de l'eau, des électrolytes, des sels biliaires, des phospholipides (lécithine principalement), le cholestérol, bilirubine et d'autres composants endogènes ou exogènes, telles que les protéines qui régulent la fonction du tractus gastro-intestinal, de médicaments ou leurs métabolites. La bilirubine est un produit de la décomposition des composants de l'hème lors de la destruction de l'hémoglobine. La formation de sels biliaires, autrement appelés acides biliaires, provoque la sécrétion d'autres éléments de la bile, en particulier le sodium et l'eau. Les fonctions de sels biliaires comprennent l'excrétion de substances potentiellement toxiques (par exemple, la bilirubine, les métabolites de drogues) solubilisation des lipides et des vitamines solubles dans les graisses dans l'intestin, ce qui facilite leur absorption et l'activation de purification osmotique.

Pour la synthèse et la sécrétion de la bile, des mécanismes de transport actifs sont nécessaires, ainsi que des processus tels que l'endocytose et la diffusion passive. La bile est formée dans les tubules entre les hépatocytes adjacents. La sécrétion d'acides biliaires dans les tubules est l'étape de la formation de la bile, ce qui limite son taux. La sécrétion et l'absorption se produisent également dans les voies biliaires.

Dans le foie, la bile du système de collecte intra-hépatique pénètre dans le canal hépatique proximal ou général. Environ 50% de la bile sécrétée à l'extérieur de la prise alimentaire du canal hépatique commun pénètre dans la vésicule biliaire à travers le canal cystique; Les 50% restants sont envoyés directement dans le canal cholédoque, formé par la fusion des canaux hépatique et kystique communs. En dehors du repas, une petite partie de la bile provient directement du foie. La vésicule biliaire absorbe jusqu'à 90% de l'eau de la bile, la concentre et l'accumule.

La bile provient de la vésicule biliaire dans le canal cholédoque. La voie biliaire principale se connecte au canal du pancréas, formant le pharynx de la papille, qui débouche dans le duodénum. Avant de raccorder le conduit pancréatique avec le conduit de bile commun se rétrécit en diamètre à <0,6 cm sphincter d'Oddi entoure et canaux pancréatiques et biliaires commun .; de plus, chaque canal a son propre sphincter. La bile, en règle générale, ne coule pas rétrograde dans le canal pancréatique. Ces sphincters sont très sensibles aux holitsistokininu et d'autres hormones intestinales (par exemple peptide gastrine activateur), ainsi que des modifications du tonus cholinergique (par exemple, lorsqu'ils sont exposés à des anticholinergiques).

Dans la vésicule biliaire de repas standard commence à se contracter et se détendre le sphincter du canal biliaire sous l'action des hormones sécrétées par l'intestin et la stimulation de la cholinergique qui favorise environ 75% du contenu de la vésicule biliaire au duodénum. Et vice versa, à jeun, le tonus des sphincters s'élève, ce qui aide à remplir la vésicule biliaire. Les sels biliaires sont mal absorbés avec diffusion passive dans la partie proximale de l'intestin grêle; la plupart des acides biliaires atteignent l'iléon distal, dans lequel 90% sont activement absorbés dans la voie veineuse portale. Une fois dans le foie, les acides biliaires sont efficacement extraits et rapidement modifiés (par exemple, les acides libres sont liés) et sécrétés dans la bile. Les sels biliaires circulent le long du cercle entérohépatique 10 à 12 fois par jour.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Anatomie des voies biliaires

Des sels d'acides biliaires, de bilirubine conjuguée, de cholestérol, de phospholipides, de protéines, d'électrolytes et d'eau sont sécrétés par les hépatocytes dans les canaux biliaires. L'appareil de sécrétion biliaire comprend des protéines de transport de la membrane tubulaire, des organelles intracellulaires et des structures de cytosquelette. Les contacts denses entre les hépatocytes séparent la lumière des tubules du système circulatoire du foie.

La membrane tubulaire contient des protéines de transport pour les acides biliaires, la bilirubine, les cations et les anions. Microvilli augmenter sa superficie. Les organites sont représentés par l'appareil de Golgi et les lysosomes. Avec des vésicules réalisées des protéines de transport (par exemple, IgA) à partir du sinusoïdale de la membrane tubulaire, synthétisé dans l'un des véhicules de délivrance de cellule pour les protéines, le cholestérol, les phospholipides et éventuellement les acides biliaires à partir de microsomes de canaliculaire membrane.

Le cytoplasme de l'hépatocyte autour du tubule dans les structures du cytosquelette: microtubules, microfilaments et filaments intermédiaires.

Les microtubules sont formés par polymérisation de la tubuline et forment un réseau dans la cellule, en particulier à proximité de la membrane basolatérale de l'appareil de Golgi et de participer dans le transport des vésicules médiée par un récepteur, que ce soit des lipides, la sécrétion, et sous certaines conditions - et les acides biliaires. La formation de microtubules est inhibée par la colchicine.

Dans la construction de microfilaments impliqués interagir polymérisé (F) et libre (G) actine. Les microfilaments, concentrés autour de la membrane tubulaire, déterminent la contractilité et la motilité des tubules. La phalloïdine, renforçant la polymérisation de l'actine, et la cytochalasine B, qui l'affaiblissent, inhibent la motilité des tubules et provoquent la cholestase.

Les filaments intermédiaires sont constitués de cytokératine et forment un réseau entre les membranes plasmiques, le noyau, les organelles intracellulaires et d'autres structures du cytosquelette. La rupture des filaments intermédiaires entraîne une perturbation des processus de transport intracellulaire et une oblitération de la lumière des tubules.

L'eau et les électrolytes affectent la composition de la sécrétion tubulaire, pénétrant à travers des contacts étroits entre les hépatocytes en raison du gradient osmotique entre la lumière des tubules et les espaces Disse (courant paracellulaire). L'intégrité des contacts serrés dépend de la présence sur la surface interne de la membrane plasmique d'une protéine ZO-1 d'un poids moléculaire de 225 kDa. La rupture des contacts serrés s'accompagne de l'entrée de grosses molécules dissoutes dans les tubules, ce qui entraîne une perte du gradient osmotique et le développement de la cholestase. Dans ce cas, il peut y avoir une régurgitation de la bile tubulaire dans les sinusoïdes.

Les voies biliaires s'écoulent dans les canaux, parfois appelés les cholangiols ou les canaux de Goering. Ductual situé principalement dans les zones de portail et de débit dans les conduits biliaires interlobulaires, dont le premier suivi par les branches de l'artère hépatique biliaire et la veine porte et l'on retrouve dans le cadre de trépieds portes. Les canaux interlobulaires, qui fusionnent, forment des canaux septaux jusqu'à la formation de deux canaux hépatiques majeurs, laissant les lobes droit et gauche dans la région des lobes du foie.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

sécrétion de la bile

La formation de bile se produit avec la participation d'un certain nombre de processus de transport volatils. Sa sécrétion est relativement indépendante de la pression de perfusion. Le courant biliaire total chez l'homme est d'environ 600 ml / jour. Les hépatocytes assurent la sécrétion de deux fractions biliaires: dépendantes des acides biliaires ("225 ml / jour) et non dépendantes d'elles (" 225 ml / jour). Les 150 ml / jour restants sont sécrétés par les cellules des voies biliaires.

La sécrétion des sels biliaires est le facteur le plus important dans la formation de la bile (une fraction qui dépend des acides biliaires). L'eau se déplace après les sels osmotiquement actifs des acides biliaires. Le changement de l'activité osmotique peut réguler l'écoulement de l'eau dans la bile. Il existe une corrélation claire entre la sécrétion des sels biliaires et le courant biliaire.

L'existence de la fraction biliaire, qui ne dépend pas des acides biliaires, est prouvée par la possibilité de la formation de la bile, qui ne contient pas de sels biliaires. Ainsi, la continuation du courant biliaire est possible, malgré l'absence d'excrétion des sels biliaires; la sécrétion d'eau est due à d'autres substances solubles osmotiquement actives, telles que le glutathion et les bicarbonates.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]

Mécanismes cellulaires de la sécrétion biliaire

L'hépatocyte est une cellule épithéliale sécrétoire polaire ayant une membrane basolatérale (sinusoïdale et latérale) et apicale (tubulaire).

La formation de la bile comprend la capture des acides biliaires et d'autres ions organiques et inorganiques, les transporter à travers la membrane basolatérale (sinusoïdale), le cytoplasme et la membrane tubulaire. Ce processus s'accompagne d'une filtration osmotique de l'eau contenue dans l'espace hépatocytaire et paracellulaire. L'identification et la caractérisation des protéines de transport des membranes sinusoïdales et tubulaires sont complexes. Particulièrement difficile est l'étude de l'appareil sécrétoire des tubules, mais jusqu'à présent développé et prouvé sa fiabilité dans la procédure de nombreuses études pour la préparation des hépatocytes doubles dans la culture de courte durée .. Le clonage des protéines de transport nous permet de caractériser la fonction de chacun d'eux individuellement.

Le processus de formation biliaire dépend de la présence de certaines protéines porteuses dans les membranes basolatérales et tubulaires. Une sécrétion de force d' entraînement effectue Na ⁺, K ⁺ - ATPase membrane basolatérale, fournissant le gradient chimique et la différence de potentiel entre les hépatocytes et l'espace environnant. Na ⁺, K ⁺ - ATPase trois échanges intracellulaires d' ions de sodium pour deux ions de potassium extracellulaire, et en maintenant le gradient de concentration de sodium (haut et bas à l'extérieur à l' intérieur) et le potassium (bas à l'extérieur, à l' intérieur de haut). En conséquence, le contenu de la cellule a une charge négative (-35 mV) par rapport à l'espace extracellulaire, ce qui facilite la capture d'ions chargés positivement et de l' excrétion des ions chargés négativement. Na ⁺, K ⁺ -ATPase ne se trouve pas dans la membrane tubulaire. La fluidité des membranes peut affecter l'activité de l'enzyme.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]

Capture à la surface d'une membrane sinusoïdale

La membrane basolatérale (sinusoïdale) a une variété de systèmes de transport pour la capture d'anions organiques, dont la spécificité de substrat coïncide partiellement. Les caractéristiques des protéines porteuses ont été précédemment données sur la base de l'étude des cellules animales. Le clonage récent des protéines de transport humain a permis de mieux caractériser leur fonction. Une protéine de transport pour les anions organiques (protéine de transport d'anion organique - OATP) est natriynezavisimym, molécule porte un certain nombre de composés, y compris bromsulfalein de l'acide biliaire et probablement bilirubine. On pense que le transport de la bilirubine vers l'hépatocyte est également effectué par d'autres véhicules. La saisie des acides biliaires conjugués à la taurine (ou à la glycine) est réalisée par la protéine de cotransporting (NTCP) de sodium / acide biliaire.

Dans le transfert d'ions à travers la membrane basolatérale impliqué protéine, l'échange de Na ⁺ / H ⁺ et l'ajustement du pH à l'intérieur de la cellule. Cette fonction est également réalisée par la protéine cotransport pour Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Sur la surface de la membrane basolatérale est également la capture des sulfates, des acides gras non estérifiés, des cations organiques.

[56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66]

Transport intracellulaire

Le transport des acides biliaires dans l'hépatocyte est effectué à l'aide de protéines cytosoliques, parmi lesquelles le rôle principal appartient à la Za-hydroxystéroïde déshydrogénase. La glutathion-S-transférase et les protéines de liaison aux acides gras sont de moindre importance. Dans le transfert des acides biliaires, le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi sont impliqués. Le transport vésiculaire est inclus, apparemment, seulement avec une entrée significative dans la cellule des acides biliaires (à des concentrations dépassant physiologiques).

Le transport de protéines et de ligands en phase liquide tels que les IgA et les lipoprotéines de basse densité est effectué par transcytose vésiculaire. Le temps de transfert de la membrane basolatérale à la membrane tubulaire est d'environ 10 min. Ce mécanisme n'est responsable que d'une petite partie du courant biliaire total et dépend de l'état des microtubules.

Sécrétion tubulaire

Membrane tubulaire est une partie de la membrane plasmique des hépatocytes spécialisé comprenant des protéines de transport (ATP-dépendant principalement) responsables du transfert de molécules dans la bile contre un gradient de concentration. Dans la membrane tubulaire, des enzymes telles que la phosphatase alcaline et GGTP sont également localisées. Transfert glucuronides et conjugués-S-glutathion (par exemple, diglucuronide de bilirubine) est effectuée en utilisant une protéine de transporteur multispécifique tubulaire pour les anions organiques (sapalicular des transporteurs d'anions organiques multispécifique - cMOAT), le transport des acides biliaires - par l' intermédiaire d'une protéine de transport tubulaire pour les acides biliaires (acide biliaire canaliculaire transporteur - SWAT), dont la fonction est partiellement contrôlée par le potentiel intracellulaire négatif. Courant de Bile, indépendamment des acides biliaires, il est déterminé transporter apparemment glu-tationa et la sécrétion tubulaire de bicarbonate, éventuellement avec l' implication de la protéine, l' échange Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Un rôle important dans le transport des substances à travers la membrane tubulaire appartient à deux enzymes de la famille des P-glycoprotéines; les deux enzymes sont dépendantes de l'ATP. La protéine de la multirésistance 1 (MDR1) transfère les cations organiques et élimine également les préparations cytostatiques des cellules cancéreuses, provoquant leur résistance à la chimiothérapie (d'où le nom de la protéine). Le substrat endogène MDR1 est inconnu. MDR3 tolère les phospholipides et agit comme une flipase pour la phosphatidylcholine. La fonction MDR3 et son importance pour la sécrétion de phospholipides dans la bile sont affinées dans des expériences chez des souris dépourvues de mdr2-P-glycoprotéine (un analogue de MDR3 humain). En l'absence de phospholipides dans la bile, les acides biliaires provoquent des lésions de l'épithélium biliaire, une inflammation de la canalicule et une fibrose périductulaire.

L'eau et les ions inorganiques (en particulier le sodium) sont excrétés dans les capillaires biliaires le long d'un gradient osmotique par diffusion à travers des contacts étroits semi-perméables chargés négativement.

La sécrétion de bile est régulée par de nombreux hormones et messagers secondaires, y compris l'AMPc et la protéine kinase C. Une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire inhibe la sécrétion biliaire. Le passage de la bile le long des tubules est dû aux microfilaments, qui assurent la motilité et la contraction des tubules.

Sécrétion quantique

Les cellules épithéliales des canaux distaux produisent un secret enrichi en bicarbonate qui modifie la composition de la bile tubulaire (le courant dit canalaire, la bile). Dans le processus de sécrétion induit la production d'AMPc, des protéines de transport membranaire, y compris la protéine, l' échange Cl ^- / HCO ₃ ^-, et le régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique - un canal de membrane pour Cl ^-, le réglage de AMPc. La sécrétion ductile est stimulée par la sécrétine.

On suppose que l'acide ursodésoxycholique est activement absorbé cellules canalaire échangées pour le bicarbonate est recyclé dans le foie et excrété par la suite à nouveau dans la bile ( « shunt holegepatichesky »). Ceci explique peut-être l'effet cholérétique de l'acide ursodésoxycholique, accompagné d'une sécrétion biliaire élevée de bicarbonates dans la cirrhose expérimentale.

La pression dans les voies biliaires, à laquelle se produit la sécrétion de bile, s'élève normalement à 15-25 cm d'eau. Art. Augmentation de la pression jusqu'à 35 cm d'eau. Art. Conduit à la suppression de la sécrétion biliaire, le développement de la jaunisse. La sécrétion de bilirubine et d'acides biliaires peut être complètement arrêtée, tandis que la bile devient incolore (bile blanche) et ressemble à un fluide muqueux.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79]