Amylose et lésions rénales: causes et pathogenèse

La base des dépôts tissulaires d'amyloïde est fibrilles amyloïdes - structures protéiques spéciales avec un diamètre de 5-10 nm et une longueur allant jusqu'à 800 nm, composé de 2 ou plus de filaments parallèles. Les sous-unités protéiques des fibrilles amyloïdes sont caractérisées par une orientation spatiale particulière de la molécule - une conformation de pli croisé. Il détermine les propriétés tinctoriales et optiques inhérentes à l'amyloïde. La plus spécifique d'entre elles est la propriété de la double réfraction du faisceau avec la microscopie des préparations rouges du Congo colorées en lumière polarisée, donnant un éclat vert pomme. L'identification de cette propriété est la base pour le diagnostic de l'amylose.

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Pathogenèse de l'amylose

Malgré la différence dans les types de mécanismes de formation de protéines amyloïdes sont similaires de l'amylose. La principale condition pour le développement de la maladie - la présence de quantités spécifiques, souvent élevés de précurseur amyloïdogène. L'apparition ou l'amplification amyloïdogène peut être due à l'hétérogénéité moléculaire des protéines précurseurs (variante transthyrétine, la chaîne légère substitutions d'acides aminés, les différents isotypes de protéine SAA) et en conséquence, la circulation de variants de protéine avec une meilleure hydrophobie générale de la molécule et le rapport cassé de charges moléculaires de surface, ce qui conduit à l'instabilité de la molécule protéique et contribue à son agrégation en fibrilles amyloïdes. Ces mécanismes sont particulièrement bien tracées par exemple des protéines, la fonction réside essentiellement des changements de conformation ont besoin physiologique. Ainsi, presque tous les apolipoprotéines, la structure secondaire est formée dans le processus de translocation du cholestérol à travers la paroi du récipient pour être impliqués dans la pathogenèse de diverses formes d'amyloïdose.

Dans la dernière étape de amyloïdogénèse interaction de la protéine amyloïde se produit avec une des protéines de plasma sanguin et des tissus de glycosaminoglycanes. Dans ce cas, des dépôts d'amyloïde sérique comprennent composant P amyloïde, des sulfates d'héparane et du glycocalyx interstitiel dermatane. D'autres caractéristiques de structure ont également une valeur et des propriétés physico-chimiques de la matrice extracellulaire, qui est assemblé fibrilles d'amyloïde (par exemple, un faible pH peut contribuer à l'agrégation interstitium rénal protéines chargées négativement). Dans la pratique, les masses amyloïdes capacité expérimentale amyloïdose bien connue suspension obtenue à partir de tissus animaux amyloïde affectée lorsqu'il est administré à provoquer ses animaux en bonne santé (amiloiduskoryayuschaya substance). La capacité d'amyloïde dans la transmission est également connu dans la pratique clinique - chez les patients atteints ATTR-amyloïdose: malgré la cessation de la circulation de la transthyrétine anormale après une transplantation du foie en bonne santé, la poursuite de la croissance de la masse des dépôts amyloïdes dans le cœur en raison de la prise de la transthyrétine normale, non modifié. Une forme particulière d'amylose infectieuse est une lésion cérébrale dans les maladies à prions. De nombreuses formes de amyloïdose en commun est qu'ils se produisent dans l'âge des personnes âgées et moins jeunes (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Ceci indique la présence de mécanismes d'évolution de structure d'âge d'un certain nombre de protéines dans le amyloidogène vers le haut et l'amylose peut être considéré comme l'un des modèles de vieillissement.

Caractéristiques des principaux types d'amylose

Depuis fibrilles amyloïdes de configuration P-feuille de résistance associées aux enzymes protéolytiques de la matrice extracellulaire, ce qui en fait une accumulation importante avec la destruction progressive de l'organe affecté, et la perte de sa fonction. Malgré l'hétérogénéité des fibrilles amyloïdes (glycoprotéines), parmi les facteurs amyloïdogènes rôle principal retiré protéines précurseurs de l'amyloïde de labilité de conformation spécifiques à chaque type d'amyloïdose, dans lequel la teneur en fibrilles atteint 80%.

Parmi les autres protéines de l'amyloïde, le composant P amyloïde, dérivé de la protéine de phase aiguë synthétisée par le foie, structurellement similaire à la protéine C-réactive, est particulièrement important. La capacité à inhiber l'adhésion cellulaire explique l'implication de la protéine P amyloïde dans la limitation de la réponse inflammatoire et le blocage de l'auto-immunité. Dans la composition amyloïde, le composant P protège les fibrilles de la destruction enzymatique par les macrophages amyloïdes-macrophages. Selon la protéine principale, qui fait partie des fibrilles amyloïdes, plusieurs types d'amyloïdose sont distingués.

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AA-amyloïdoses

Ce groupe comprend l'amylose réactive (secondaire); le plus souvent il provoque - la polyarthrite rhumatoïde (30-50%), la maladie destructrice purulente chronique (ostéomyélite, bronchectasie), une maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), la tuberculose, la tumeur (habituellement le lymphome et le carcinome rénal). K amylose AA comprennent également au kriopirinopatiyah amylose (par exemple, le syndrome de Muckle-Wells - fièvre familiale périodique couplé avec urticaire et surdité) maladie périodique.

La maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale) - une maladie avec le mode autosomique récessif découlant des habitants de la Méditerranée: les Juifs, les Arméniens, au moins les Arabes, les Turcs et les peuples de la Grèce, l'Italie, la côte de l'Afrique du Nord. Caractérisé par des attaques récurrentes de serozity aseptique (péritonite, pleurésie, synovite), se manifeste par une douleur dans l'abdomen, la poitrine, les articulations combinées avec une forte fièvre dans 20-40% des cas conduit au développement de l'amylose. L'hypothèse de la nature héréditaire de la maladie périodique était basée sur le caractère ethnique de la lésion, la maladie familiale et l'apparition de la maladie dès l'enfance. Le concept génétique de la maladie a été confirmé en 1997, lorsque le gène MEFV (Mediterranian Fever) a été identifié sur le bras court du chromosome 16. Le gène MEFV, exprimé principalement par les neutrophiles, code la synthèse de la protéine pyrine (marenostrino). Selon les idées modernes, le pirin est le principal régulateur de la réponse inflammatoire des neutrophiles. Il y a plus de 20 mutations du gène de la pyrine associées au développement de la maladie périodique. Ces mutations conduisent à la synthèse d'une protéine défectueuse et, finalement, à une violation du contrôle de l'inflammation par les neutrophiles, la préservation de leur potentiel pro-inflammatoire constant.

Communication maladie inflammatoire chronique héréditaire et compliquant sa amylose AA a conduit à l'hypothèse d'une prédisposition génétique à l'amylose dans la maladie périodique. Le concept de la nature héréditaire de cette amyloïdose maladie existait depuis longtemps, en dépit du fait qu'elle contredit une sœur avec ultrastructure amylose secondaire d'amyloïde (protéine AA), qui permet d'attribuer amyloïdose dans la maladie périodique réactive, le développement à la suite d'une inflammation aseptique récurrente. Seule la découverte d'un gène sur le chromosome 11, SAA, et l'identification de sa mutation a permis de réfuter l'hypothèse d'une nature génétique commune de la maladie périodique et amyloïdose, et reconnaître le caractère secondaire de ce dernier.

AA-amyloïde est formé à partir du précurseur de protéines sériques SAA - protéine de phase aiguë, normalement synthétisée par les hépatocytes, les neutrophiles et les fibroblastes en quantités infimes. Sa concentration augmente significativement sous l'influence des interleukines-1 et -6, TNF-a en réponse à l'inflammation, la croissance tumorale. Une augmentation de la teneur en SAA dans le sang joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'AA-amyloïdose.

Cependant, seule une forte concentration de SAA n'est pas suffisante pour le développement de l'amyloïdose - il est également nécessaire que la protéine précurseur ait une amyloïdogénicité. Le génotype humain code 4 protéines SAA dont seules SAA1 et SAA2 appartiennent aux protéines de la phase aiguë. Le développement de l'amylose chez l'homme est associé au dépôt de SAA1; Il y a 5 isotypes de SAA1, dont les isotypes 1a / a et 18 sont attribués à l'amyloïdogénicité la plus élevée. Le stade final de l'amyloïdogenèse - la formation de fibrilles amyloïdes à partir de la protéine précurseur est réalisée avec un clivage incomplet par des protéases liées à la membrane de surface des monocytes-macrophages. L'agrégation subséquente de la protéine AA en fibrilles amyloïdes se produit également à la surface des macrophages avec l'effet d'activation des enzymes membranaires. La stabilisation des fibrilles amyloïdes et une forte diminution de la solubilité de ce complexe macromoléculaire sont largement dues à l'addition du composant P et à l'interaction avec le polysaccharide interstitium.

Avec l'amylose AA, l'amyloïde est présente dans divers organes: rein, foie, rate, surrénale, GIT. Cependant, le tableau clinique et le pronostic sont déterminés par des lésions rénales.

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AL-amylose

Par AL-amylose sont amyloïdose primaire (idiopathique), et l'amyloïdose associée à un myélome multiple, dans laquelle il se développe dans 10.7% des patients. Selon les concepts modernes, le AL-amyloïdose primaire et le myélome (tous deux associés à l'amyloïdose, et ne sont pas combinées avec elle) est considéré dans le cadre d'une dyscrasie unique B-lymphoblastique - prolifération des clones anormaux de cellules de plasma ou de cellules B dans la moelle osseuse avec un excès de production monoclonal d'immunoglobuline , qui a une amyloïdogénicité. Protéine précurseur avec amyloïdose examiner AL-monoclonal immunoglobulines à chaîne légère, qui provient de l'abréviation du nom L, dans lequel lorsque la chaîne principale de la lumière amyloïdose de type AA sont trois fois plus que le type, contrairement à un myélome multiple, caractérisé par prédominance de chaînes légères de type k. La formation AL-amyloïde est de grandes chaînes légères de violation d'importance de la protéolyse pour former des fragments polypeptidiques aptes à l'agrégation.

AL-amyloïdose est un processus généralisé avec une lésion primaire du cœur, des reins, du tractus gastro-intestinal, du système nerveux et de la peau.

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ATTR-amyloïdose

A ATTR-amyloïdose appartient la polyneuropathie amyloïde familiale, héréditaire par type autosomique dominant, et l'amylose sénile systémique. Le précurseur de protéine dans cette forme d'amyloïdose est une transthyrétine - un composant de la molécule de préalbumine, synthétisée par le foie et remplissant les fonctions de la protéine de transport de la thyroxine.

Il a été établi que l'ATTR-amyloïdose héréditaire est le résultat d'une mutation du gène codant pour la transthyrétine, qui conduit au remplacement des acides aminés dans la molécule TTR. Il existe plusieurs types de neuropathies amyloïdes héréditaires: le portugais, le suédois, le japonais et plusieurs autres. Dans la famille de variante la plus fréquente (portugais) dans la position 30 de l'extrémité N-terminale de la methionine molécule de transthyrétine est substituée par la valine, ce qui augmente la protéine précurseur et amyloïdogène facilite sa polymérisation en fibrilles amyloïdes. Plusieurs variantes de la transthyrétine sont connues, ce qui explique la variété des formes cliniques de la neuropathie héréditaire.

Cliniquement, cette maladie est caractérisée par une neuropathie périphérique et végétative progressive, associée à des lésions du cœur, des reins et d'autres organes à des degrés divers.

L'amylose sénile systémique se développe après 70 ans à la suite de changements conformationnels liés à l'âge dans la transthyrétine normale, améliorant apparemment son amyloïdogénicité. Les organes cibles de l'amylose sénile sont le cœur, les vaisseaux du cerveau et de l'aorte.

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Autres formes d'amylose

Par formes de famille amyloïdose également plus rares Agel, la fibrillation auriculaire, Alys, à qui possèdent des formes mutantes de amyloidogène gelsolina respectivement, le fibrinogène, le lysozyme.

Avec ces formes d'amyloïdose observé une atteinte rénale prédominante, mais pour gelsolinovogo amylose caractérisé par la combinaison avec la dystrophie de la cornée de maille de la néphropathie et la neuropathie périphérique (affecte principalement les nerfs crâniens).

Actuellement, plus de 20 protéines progénitrices amyloïdogéniques et, par conséquent, des formes cliniques d'amyloïdose sont connues. Ainsi, AP-amyloïde est la base morphologique de la maladie d'Alzheimer, AIAPP-amyloïde - le diabète de type 2, cependant, pour ces formes de amyloïdose est une maladie rénale n'a généralement pas de valeur clinique significative.

La M ₂ -amyloïdose (associée à l'hémodialyse chronique) est d'une grande importance dans la pratique néphrologique. Protéine précurseur dans cette forme de l' amyloïdose, la bêta ₂ -microglobuline normalement présente dans le sang, l' urine, les fluides synoviaux et de la colonne vertébrale. Avec une fonction rénale normale, sa concentration dans le sang est de 1-2 mg / l. Cette protéine est filtrée dans le glomérule des reins et est métabolisée après réabsorption dans les tubules proximaux. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique , la concentration de la bêta ₂ microglobuline dans le sang augmente, en corrélation avec le contenu de la créatinine, mais les valeurs maximales (en 20-70 fois plus élevé que la normale), il atteint quelques années d'hémodialyse régulière. Étant donné que la bêta ₂ microglobuline n'est pas supprimé au cours de la procédure, qu'il ya des conditions préalables au développement de amyloïdose après 7 ans de traitement, et plus encore. Chez les patients de plus de 60 ans, l'amylose dialysée se développe plus rapidement. En plus fortes concentrations de la protéine précurseur dans la pathogenèse de dialyse amylose jouer un rôle important, et d' autres facteurs. Beta amyloïdogène ₂ augmente microglobuline de la protéolyse incomplète associée à l'action de cytokines (interleukine-1 et -6, TNF-a), dont les produits de stimuler les monocytes composants dialysat et une membrane de dialyse. Il a été constaté que la bêta- _2- microglobuline a une forte activité de liaison au collagène, augmentant à mesure que sa concentration dans le sang augmente. En outre, il montre l'affinité de la bêta ₂ microglobuline au cartilage glycosaminoglycanes, ce qui peut expliquer le dépôt préférentiel de fibrilles amyloïdes dans les tissus articulaires. Dans ce type d'amylose, on note des lésions osseuses et périarticulaires, rarement dans les vaisseaux.

Classification de l'amylose

Jusqu'à récemment, la classification généralement acceptée de l'amylose était basée sur la présence de la maladie qui l'a causée. Après avoir été montré que l'hétérogénéité due à la variété des protéines précurseurs de l'amyloïde sérique, et a une relation de formes cliniques de la maladie avec le type de ces protéines a été établie classification amyloïdose basée sur tout type de protéine précurseur biochimique.

Protéine amyloïde	Précurseur de protéines	Forme clinique de l'amylose
AA	SAA-protéine	Amylose secondaire dans les maladies inflammatoires chroniques, y compris les maladies périodiques et le syndrome de McLean Wells
AL	Lambda, chaînes légères d'immunoglobulines	L'amyloïdose dans la dyscrasie plasmocytaire est idiopathique, avec une maladie du myélome et une macroglobulinémie de Waldenström
ATTR	Transthyrétine	Formes familiales d'amylose polyneuropathique, cardiopathique et autre, amylose sénile systémique
Abeta2M	Bêta 2- Microglobuline	Amylose de dialyse
AGel	Gelsolin	Polyneuropathie amyloïde de la famille finlandaise
Article vue AApoAI	apolipoprotéine AI	Polyneuropathie amyloïde (type III, selon van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogène	Néphropathie amyloïde
Abe	Bêta-protéine	Maladie d'Alzheimer, syndrome de Down, hémorragies héréditaires dans le cerveau avec amylose (Hollande)
APrpscr	Protéine prion	Maladie de la maladie de Creutzfeldt-Jakob de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Facteur natriurétique auriculaire	Amylose isolée des oreillettes
AIAPP	Amilin	Amylose isolée dans les îlots de Langerhans avec diabète de type 2, nombre d'insuline
ACal	Procalcitonine	Avec le cancer médullaire de la thyroïde
ACys	Cystatine C	Hémorragies héréditaires dans le cerveau avec amylose (Islande)

Selon la classification actuelle de tous les types de amyloïdose est abrégé, dans lequel la première lettre A représente « amyloïdose » et plus tard - le nom abrégé de la principale protéine amyloïde fibrillaire A - protéine amyloïde A, L - immunoglobulines de chaîne légère, de TTR - transthyrétine, P2M - bêta2 microglobuline et d' autres. Du point de vue clinique , il est conseillé d'affecter des formes systémiques ou généralisées et locales de amyloïdose. Parmi les principales formes systémiques considérées AA, AL, ATTR et Abeta ₂ M-amyloïdose.

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